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世界范围内的癫痫患病率为0.4%,最少它是那么些SIDS病例的三个危害因素

世界范围内的癫痫患病率为0.4%,最少它是那么些SIDS病例的三个危害因素。世界范围内的癫痫患病率为0.4%,最少它是那么些SIDS病例的三个危害因素。婴儿猝死综合征(sudden infant death syndrome,
(SIDS),是指外表似乎完全健康的婴儿突然意外死亡。根据一项新的研究,其可能与编码钠离子通道NaV1.4的基因(即SCN4A)发生的罕见突变相关联。该钠离子通道蛋白在参与呼吸的骨骼肌收缩中发挥作用。

图片 1

问:婴儿SCN2A成人后,和正常人会有什么不一样吗?

世界范围内的癫痫患病率为0.4%,最少它是那么些SIDS病例的三个危害因素。在美国,SIDS每年导致高达2400名婴儿死亡,而且尽管一些行为,如与父母睡在同一张床上,吸入香烟烟雾或面朝下躺着,与更高的SIDS风险相关联,但是大多数病例并没有明显合理的解释。

基因多态性是指在一个生物群体中,同时和经常存在两种或多种不连续的变异型基因或等位基因,从本质上来讲,多态性的产生在于基因水平上的变异,一般发生在基因序列中不编码蛋白的区域和没有重要调节功能的区域。一、心血管疾病与基因多态性1.遗传性心肌病与基因多态性

世界范围内的癫痫患病率为0.4%,最少它是那么些SIDS病例的三个危害因素。癫痫是常见的神经系统疾病之一。世界卫生组织的调查数据显示,世界范围内的癫痫患病率为0.4%~0.7%[1],且癫痫在儿童中的发病率高于成人。癫痫的病因包括:遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性和原因不明性[2]。目前认为半数以上的儿童癫痫为遗传性病因导致[1,3]世界范围内的癫痫患病率为0.4%,最少它是那么些SIDS病例的三个危害因素。。国外研究发现,编码钠离子通道的SCN2A基因突变导致的癫痫表型谱较广,不但可表现为良性预后的癫痫,还可表现为癫痫性脑病,遗传方式为常染色体显性遗传[世界范围内的癫痫患病率为0.4%,最少它是那么些SIDS病例的三个危害因素。4,5,6]。本研究对北京大学第一医院儿科收集的SCN2A基因突变的癫痫患儿的表型特点及基因突变特点进行总结。

在这项新研究中,来自英国伦敦大学学院的研究人员分析了278名死于SIDS的婴儿和729名作为对照的健康人的DNA。这些研究人员发现4名SIDS婴儿在编码NaV1.4的基因SCN4A中发生罕见的突变,而没有1名健康人携带这种突变。

1.1肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)

对象和方法

这些研究人员指出在正常情形下,这种突变的发生率为通常仅为1/20000。论文共同作者、伦敦大学学院临床神经科学家Michael
Hann表示,“在我们研究的人群中,所获得的证据是强有力的,至少它是这些SIDS病例的一个风险因素。”他补充道,“这当然无法解释大多数SIDS病例。”

HCM是常染色体显性遗传的原发性心肌疾病,主要由编码心肌肌节蛋白基因突变所致,临床上以心室肌非对称性肥厚为突出特征。HCM的遗传基础部分已经阐明,已经发现20种基因多态性与HCM发病相关。β肌球蛋白重链(β-myosin
heavy chain,MYH7)和心肌肌球结合蛋白C3(Myosin binding protein
C,MYBPC3)是最常见的2种致病基因。它们分别负责编码的β肌球蛋白重链和心肌肌球结合蛋白C是肌节的2种主要组成成分。TNNT2,TNNI3和
TPM1编码心脏肌钙蛋白T、肌钙蛋白I和α-原肌球蛋白的细肌丝,是HCM相对少见的致病基因。编码基因突变其他肌节或肌节相关蛋白质也被确定为HCM可能的原因,其中包括肌联蛋白,心脏肌动蛋白,Telethonin、肌球蛋白轻链2,肌球蛋白轻链3、myozenin
2,泛素连接酶三分体蛋白63。

一、对象

鉴于所研究的人群均为欧洲白种人的人种特殊性,这些研究结果可能难以推广到所有的人群。不过,美国哈佛医学院儿科医生Joel
Bass表示这项研究增加了对仍然未得到充分了解的SIDS的一般认识。“每当我们发现其中的一种风险因素时,我们就会找出一种可能的原因,这会允许我们能够鉴定出更多有风险的婴儿,并提供可能对他们有帮助的解决方案。”

世界范围内的癫痫患病率为0.4%,最少它是那么些SIDS病例的三个危害因素。1.2 心律失常心肌病(Arrhythmogenic cardiomyopathy,AC)

本研究为回顾性病例总结。收集2006年9月至2017年10月在北京大学第一医院儿科神经专业门诊及病房诊治的癫痫患儿,且基因检测发现SCN2A突变者,对每例入选的患儿及其家系成员建立详细的临床资料登记表(内容包括姓名、性别、出生日期、民族、发病年龄、发作表现、围产期情况、既往史、智力及运动发育情况、家族史、用药史及辅助检查结果),通过门诊复诊及电话随访患儿的病情发展,包括临床表现、视频脑电图(VEEG)、头颅磁共振成像(MRI)、治疗及预后情况,回顾性分析随访资料齐全患儿的临床特点。每例患儿由监护人签署知情同意书,收集患儿及其家系成员的临床资料和外周血DNA。该研究已通过北京大学第一医院伦理委员会的批准,编号:2012[453]。

在我国,多项研究从先天性副肌强直家系病人,和家族性低钾性周期性麻痹病人中检出SCN4A基因突变,并对基因突变致病的病理机制进地了深入的研究;但是尚无针对特殊疾病人群的分析,我国人种是否存在这种疾病-基因变异的相关性还有待于进一步研究。

AC通常是指致心律失常性右室心肌病/右室发育不良(arrhythmogenic right
ventricular
cardiomyopathy/dysplasia,ARVC/D)。最近,AC的临床定义已经细化到包含更广泛的表型谱;还包括以左心室受累为主和双心室受累两种亚型。ARVC/D是一种遗传性的心脏肌肉疾病,导致右心室心肌被纤维脂肪组织逐步取代,以室性心律失常和心源性猝死风险增高为特征[Corrado
D, Link MS, Calkins H.Arrhythmogenic Right Ventricular
Cardiomyopathy[J]世界范围内的癫痫患病率为0.4%,最少它是那么些SIDS病例的三个危害因素。.N Engl J Med.
2017;376:61-72.]。迄今为止,对于ARVC发病机制的研究主要集中在遗传因素上,研究表明移码突变,无义突变和细胞桥粒蛋白单倍剂量不足在疾病的发病机制中起着关键的作用[Rasmussen
TB, Nissen PH1, Palmfeldt J, et al., Truncating plakophilin-2 mutations
in arrhythmogenic cardiomyopathy are associated with protein
haploinsufficiency in both myocardium and epidermis[J]. Circ
Cardiovasc Genet. 2014;7:230-240.]
。此外,有或没有已知的基因突变的ARVC/D患者均表现出了桥粒蛋白表达的下调。这表明其他机制如潜在的表观遗传因素也可能导致桥粒功能障碍而呈现ARVC/D表型[Mazurek
S, Kim GH.Genetic and epigenetic regulation of arrhythmogenic
cardiomyopathy[世界范围内的癫痫患病率为0.4%,最少它是那么些SIDS病例的三个危害因素。J]Biochim Biophys Acta. 2017;1863:2064-2069.]。

二、方法

美国加州大学洛杉矶分校神经病学家Stephen
Cannon表示,“这是一组非常令人信服的数据。在过去的四五年里,有些病例让人们认识到肌肉缺陷导致新生儿和幼儿出现呼吸困难,因此这是一种合乎逻辑的延伸:这可能继续进展为类似于SIDS的疾病。”

1.3扩张型心肌病(Dilated cardiomyopathy,DCM)

SCN2A基因突变检测采用Miller改良盐析法提取外周血白细胞基因组DNA。采用靶向捕获二代测序癫痫基因检测包筛查患儿的基因突变,对发现SCN2A基因突变的患儿,采用一代测序的方法验证患儿及其家系成员相关突变位点。

参考资料:RoopeM?nnikk?, Leonie Wong, David J Tester et al. Dysfunction
of NaV1.4, a skeletal muscle voltage-gated sodium channel, in sudden
infant death syndrome: a case-control study. The Lancet, Published
online: 28 March 2018, doi:10.1016/S0140-6736(18)30021-7

DCM是指在正常负荷和冠脉病变不足以引起全心收缩异常情况下的左心室扩张和功能障碍[Elliott
P, Andersson B, Arbustini E, et al. Classification of the
cardiomyopathies: a position statement from the European Society of
Cardiology working group on myocardial and pericardial diseases[世界范围内的癫痫患病率为0.4%,最少它是那么些SIDS病例的三个危害因素。J].
Eur Heart J. 2008; 29:270-276. ]。大约20-35%
的DCM发病具有家族倾向,高达50%的家族性DCM患者存在至少1种相关的基因异常。家族性DCM主要的遗传方式为常染色体显性遗传,少数病例通过常染色体隐性遗传、X染色体遗传和线粒体遗传[世界范围内的癫痫患病率为0.4%,最少它是那么些SIDS病例的三个危害因素。de
Gonzalo-Calvo D, Quezada M, Campuzano O, et al. Familial dilated
cardiomyopathy: A multidisciplinary entity, from basic screening to
novel circulating biomarkers [J]. Int J Cardiol.
2017;228:870-880.]。随着近几年基因技术的发展,越来越多的与DCM发病相关的基因被发现,目前有100余种基因被证实与DCM相关。30%的DCM病例与TTN基因异常有关,15%与LMNA基因异常有关,5-10%的病例与MYH7,TNNT2,RBM20,BAG3,TPM1,DSP,SCN5A,ACTC1或MYBPC3有关[Garcia-Pavia
P, Cobo-Marcos M, Guzzo-Merello G, et al. Genetics in dilated
cardiomyopathy [世界范围内的癫痫患病率为0.4%,最少它是那么些SIDS病例的三个危害因素。J]. Biomark Med.
2013;7:517-533.]。这些基因多数参与编码与细胞结构、离子通道和细胞桥粒有关的蛋白。

抗癫痫药物的疗效分为4种:控制(至少3个月无发作)、减少(发作次数减少≥25%)、无效(发作次数减少<25%)和加重,用药后控制或发作次数减少为有效,药物尝试到最大有效量发作无明显减少为无效。

2.心律失常与基因多态性

三、统计学处理

2.1长QT综合征(Congenital long QT syndrome,LQTS)

癫痫患儿临床特征中各表型发病率为计数资料,用例(%)表示。

LQTS是一种遗传性心律失常综合征,以心电图QT间期延长、室性心动过速和高概率的心脏性猝死为特征。自1957年Jervell和Lange
Nielsen报道了第一例先天性耳聋的家族性LQTS以来,对LQTS的遗传和电生理机制的理解不断取得进展,也极大地改善了该综合征的诊断和治疗方法。LQTS符合孟德尔遗传方式,包括常染色体显性遗传的Romano-ward综合征(LQTS
1型、2型和3型)和少见的常染色体隐性遗传的Jervell 和Lange-Nielsen
综合征(Jervell and LangeNielsen
syndrome,J-LNS)。目前认为LQTS可能并不总是由单基因突变导致,但似乎遵循更复杂的遗传模式,与对疾病发病产生轻中度影响的遗传常见多态性产生交互作用。[Mizusawa
Y, Horie M, Wilde AA.Genetic and clinical advances in congenital long QT
syndrome[J]. Circ J. 2014;78: 2827-
2833.]世界范围内的癫痫患病率为0.4%,最少它是那么些SIDS病例的三个危害因素。LQTS分型是基于遗传底物的不同,包括编码钾离子通道的KCNQ1、KCNH2基因,与编码钠通道SCN5A基因。到目前为止,共发现15种基因突变可导致LQTS,从数量上讲,KCNQ1、KCNH2和SCN5A基因是LQTS的主要致病基因,占LQTS基因型阳性病例的90%。基因不同的LQTS亚型症状的诱发因素各异。例如LQTS
1型患者的心脏事件发生在体力活动或情绪压力时,通常在游泳期间;而听觉刺激,闹钟或电话铃声是LQTS
2型发生心律失常事件的典型触发器,情绪压力,以及产后期也经常会触发LQTS
2型发生心律失常[Khositseth A, Tester DJ, Will ML, Bell CM, Ackerman MJ.
Identification of a common genetic substrate underlying postpartum
cardiac events in congenital long QT syndrome[J]. Heart Rhythm, 2004;
1:60-64.]。少见的临床表型的严重的LQTS亚型即J-LNS,为
KCNQ1或KCNE1纯合子或复合杂合突变所致[Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti
L, et al. The Jervell and Lange-Nielsen syndrome: Natural history,
molecular basis, and clinical outcome[J]. Circulation, 2006;
113:783-790]。

结果

2.2 Brugada综合征(The Brugada syndrome,BrS)

一、SCN2A基因突变结果

BrS的心电图特点是出现右束支传导阻滞和右胸导联ST-T波段异常程度的抬高(与缺血、电解质异常或结构性心脏病无关),可引起突然的意外的夜间死亡或突然的不明原因的死亡[Brugada
J, Brugada R, Brugada P. Right bundle-branch block and ST-segment
elevation in leads V1 through V3: A marker for sudden death in patients
without demonstrable structural heart disease. Circulation1998; 97: 457-
460.]。BrS在日本和菲律宾的发病率明显高于欧美国家。

共收集到21例SCN2A基因突变癫痫患儿,其中男16例、女5例。共检测到21种不同类型的SCN2A基因杂合突变(Genbank序列号为NM_001040142.1),其中错义突变17种,框内缺失突变2种,移码突变1种,无义突变1种。3种为已报道的致病突变,其余18种为新发现的突变。18种新发现的突变在100例正常对照中均未发现。21例患儿中,10例携带遗传性突变,其余11例为新生突变(表1)。

BrS为常染色体显性遗传病,外显率低。位于染色体3p21–23的SCN5A基因,可以改变蛋白质的合成或加工,或影响或影响离子通道的门控、动力学、渗透性和离子选择性。尽管BrS患者遗传筛查率低,仍有65-70%
BRS患者致病基因不明,其他基因突变,包括L型Ca2+通道的不同亚基仍有待进一步研究。[Curcio
A, Santarpia G, Indolfi C.The Brugada Syndrome – From Gene to
Therapy[J]. Circ J. 2017;81:290-297.]

表1

2.3 心房颤动(Atrial fibrillation,AF)

21例SCN2A基因突变的癫痫患儿基因型与表型特点

孤立性房颤的原因尚不清楚。流行病学调查发现,尽管低外显率,部分房颤的发生具有家族聚集性。标准的基因技术已鉴定出显性遗传性房颤相关的几个染色体和基因的突变位点。这些包括编码心肌钾通道(KCNQ1,KCNA5,KCNE5、KCNJ2和KCNE2)和钠通道(SCN5A,SCN1B、SCN2B和SCN3B)的基因,钾–三磷酸腺苷通道,核孔蛋白-155,缝隙连接蛋白40,和心房肽[Olesen
MS, Jespersen T, Nielsen JB, et al. Mutations in sodium channel
beta-subunit SCN3B are associated with early-onset lone atrial
fibrillation[J]. Cardiovasc Res. 2011;89:786-793][Hodgson-Zingman
DM, Karst ML, Zingman LV, et al. Atrial natriuretic peptide frameshift
mutation in familial atrial fibrillation[J]. N Engl J Med.
2008;359:158-165.]。在冰岛进行的开创性的全基因组关联研究使人们最初认识到染色体4q25单核苷酸多态性与AF具有相关性[Gudbjartsson
DF, Arnar DO, Helgadottir A, et al. Variants conferring risk of atrial
fibrillation on chromosome 4q25[J]. Nature
2007;448:353-357],此后在欧洲和中国汉族人群中进行的队列研究此关联被复制[Kaab
S, Darbar D, van Noord C, et al. Large scale replication and
meta-analysis of variants on chromosome 4q25 associated with atrial
fibrillation[J]. Eur Heart J.
2009;30:813-819]。多个队列的联合分析表明携带rs2200733-T等位基因的AF风险为1.90。

二、临床表型特点

3.高血压病与基因多态性

21例患儿的癫痫起病年龄为2日龄~2岁6月龄,其中新生儿期起病6例(29%),1~3月龄起病6例(29%),4~6月龄起病3例,7月龄~1岁起病2例,1岁后起病4例。21例患儿病程中表现为多种发作类型,其中18例有局灶性发作(86%),6例有痉挛发作(29%),3例有强直痉挛发作,2例有全面强直-阵挛发作,2例有强直发作,2例有肌阵挛发作,1例有失张力发作(表1)。17例(81%)患儿发作持续时间<5
min,其余4例曾有发作持续>5 min,最长者持续20
min(例15)。19例(90%)患儿发作有丛集性(即24
h内发作>2次)的特点,3例发作有热敏感特点。

3.1 单基因变异与高血压

10例携带SCN2A基因遗传性突变的患儿均有癫痫或热性惊厥家族史,其中9例先证者及其家系受累者智力、运动发育均正常,其余1例(例10)伴智力、运动发育落后。11例携带SCN2A基因新生突变的患儿均有不同程度智力、运动发育落后,其中例19在癫痫发作前已有落后,2岁3月龄首次出现癫痫发作。例20在癫痫发作前已有孤独症样表现,2岁6月龄首次出现癫痫发作。

Liddle综合征1963年由Grant
Liddle首次描述,是一种常染色体显性遗传的高血压病。Liddle综合征包括高血压、低钾血症和代谢性碱中毒,典型的原发性醛固酮增多症表现,但无醛固酮分泌增加,又称为“假性醛固酮增多症”。

21例患儿发作缓解前至少进行过1次VEEG检查。脑电图背景活动慢4例,其余17例患儿脑电图背景正常;13例发作间期脑电图监测到异常放电,其中8例有局灶性或多灶性放电(放电可位于一侧或双侧的额、颞、中央和后头部),3例有爆发-抑制,3例有高峰失律,5例有广泛性痫样放电(其中3例放电表现为棘波、多棘波或棘慢波,另2例为尖波和尖慢波);10例监测到临床发作,其中肌阵挛发作2例,痉挛发作5例,局灶性发作7例,强直发作1例。8例患儿VEEG正常。21例患儿均行头颅MRI检查,1例左侧侧脑室扩大;1例双内囊后肢T1WI高信号;1例双侧侧脑室扩大,胼胝体发育不良,脑沟增深(例21,图1);其余18例正常。

3.2 多基因变异与高血压

图1

自2007年首个高血压全基因组关联研究GWAS报道以来,发现了许多高血压候选基因,已知的有200多种,但目前发现的高血压相关基因变异对人群血压的影响十分微弱。而且至今除了一些罕见单基因突变明确会引起高血压之外,现代的基因分子学方法并没有足够的证据证明哪种特定的基因与原发性高血压相关。2009年以来“基因组关联分析”
发现了一些血压/高血压的遗传易感位点。在欧洲后裔人群的研究中,CHARGE研究发现了
13个与收缩压、20个与舒张压、10个与高血压关联的位点。此基础上识别致病基因变异、阐明它们在血压调节或高血压发病中的作用和机制,GWAS后研究更为艰巨。GWAS发现的易感位点,对血压水平及高血压发病风险的贡献很小,“遗传缺失”(missing
heritability)已成为复杂性状疾病遗传学研究的重大挑战。罕见基因变异、表观遗传、外显子组测序和全基因组测序等新策略能否挽回遗传性缺失,人们寄以希望。尽管对
GWAS的评价不一,医学基因组学时代已经到来,阐明高血压发病的分子遗传机制、发现新的药物治疗靶点是今后努力方向。

SCN2A基因突变导致的癫痫患儿(例21,7月龄)头颅磁共振成像结果A:横断面T1加权像(T1WI)示胼胝体发育不良,脑沟增深;B:横断面T1WI示双侧侧脑室扩大,脑沟增深;C:横断面T2加权像(T2WI)示脑沟增深;D:矢状面T1WI示胼胝体发育不良,脑沟增深

4. 血管疾病与基因多态性

21例SCN2A基因突变的患儿具有多种癫痫表型,其中良性家族性新生儿-婴儿癫痫(benign
familial neonatal-infantile epilepsy,
BFNIE)3例(14%);良性家族性婴儿癫痫(benign familial infantile epilepsy,
BFIE)5例(24%);热性惊厥附加症1例,见于遗传性癫痫伴热性惊厥附加症家系(generalized
epilepsies with febrile seizures plus,
GEFS+),其他3例家系受累者的表型为热性惊厥,家系中所有受累者智力、运动发育均正常;大田原综合征3例(14%);婴儿痉挛症3例(14%);Dravet综合征1例;不能分类的早发癫痫性脑病2例;儿童期起病的癫痫性脑病1例(于2岁起病,在癫痫起病后开始出现发育落后);发育落后共患癫痫1例;孤独症共患癫痫1例,见表1。例10患儿诊断为Dravet综合征,携带未报道的SCN2A基因突变c.4988T>C/p.I1663T。该突变所在的氨基酸位点高度保守。用生物信息学分析软件对该突变进行功能预测均显示为致病性突变:PolyPhen2为可能有害(评分0.930);SIFT为有害(评分0.000);Mutation
Taster为致病(评分0.999)。该突变遗传自表型为热性惊厥的母亲。该患儿外祖母携带相同突变,表型正常,不除外外显率不全。该家系中另有3例热性惊厥受累者,家系图和SCN2A突变位点的氨基酸保守性分析图见图2。

4.1 主动脉疾病

图2

遗传性结缔组织疾病常影响主动脉壁,引起主动脉夹层形成。包括马凡氏综
合征、Loeys-Dietz综合征、主动脉瓣二叶畸形及家族性主动脉夹层等。这些疾病具有遗传易感性,常有与其相关的基因的改变。其他诸如Ehlers-
Danlos综合
征、多囊肾疾病等常伴有主动脉中层囊性变或发育不良,也有一定的遗传易感性
主动脉夹层的发生常伴随着基因表达谱的改变,表现为基因的上调或下调,这些有表达差异的基因主要为参与炎症反应基因、血管壁细胞外基质的蛋白水解基因、细胞增殖、转录和翻译基因、黏附蛋白基因和细胞骨架蛋白基因。

SCN2A遗传性突变导致的Dravet综合征患儿家系图(A)及I1663T的氨基酸位点保守性分析图(B)

4.2 冠状动脉粥样硬化性心脏病

三、治疗情况

CHD是个人遗传背景、行为方式和各种环境因素相互作用引起的复杂性遗传性疾病,临床表现多种多样,包括无痛性心肌缺血,心绞痛,无症状MI,典型MI和猝死。Framingham心脏研究发现有三分之一的心肌梗死未被临床识别。尸检结果表明高达50%的猝死者死亡原因为心肌梗死。

本组21例患儿末次随访年龄为8月龄~10岁,其中14例(67%)在4月龄~4岁3月龄发作缓解,7例仍未缓解(末次随访年龄为8月龄~3岁6月龄)。14例已缓解的患儿中,2例未用药自行缓解;6例口服单药治疗缓解,其中丙戊酸4例,奥卡西平和苯巴比妥各1例;6例发作缓解时联合口服2~3种抗癫痫药物,其中2例联合丙戊酸和左乙拉西坦,1例联合丙戊酸和托吡酯,1例联合左乙拉西坦和托吡酯,1例联合氨己烯酸和托吡酯,1例联合丙戊酸、左乙拉西坦和托吡酯。7例发作尚未缓解的患儿均尝试至少3种抗癫痫药物进行治疗。

临床和基于人群的研究均表明遗传因素在CHD和MI的发病过程中起重要作用。随着分子生物学技术的迅速发展,及对CHD基因突变和基因多态性研究的深入,遗传因素在CHD的发生、发展中作用和机制逐步阐明,为CHD的诊治开辟了一个新的领域。早期的候选基因和连锁分析已经发现诸多致病基因和一些少见的CHD相关的单基因突变,其中很多基因和突变与血脂代谢有关。

有患儿曾使用钠离子通道阻滞剂奥卡西平、苯妥英钠或拉莫三嗪。7例使用奥卡西平,其中5例有效,1例无效,1例加重;3例使用苯妥英钠,其中1例有效,2例无效;2例使用拉莫三嗪,其中1例无效,1例加重。除钠离子通道阻滞剂外,至少有5例患儿使用过的抗癫痫药物有丙戊酸、左乙拉西坦和托吡酯。16例使用丙戊酸,其中10例有效,6例无效。8例使用左乙拉西坦,其中4例有效,4例无效。12例使用托吡酯,其中6例有效,6例无效。有3例有痉挛发作的患儿曾使用促肾上腺皮质激素(ACTH),其中1例痉挛发作减少,2例无效。1例患儿曾尝试生酮饮食治疗无效。

4.1 CHD相关的单基因突变

讨论

CHD存在家族聚集性发病的特点。目前有4个致病基因相关的突变可能与孟德尔常染色体显性遗传所致的家族性CHD和MI有关:MEF2A、Low-density
lipoprotein receptor-related protein
6、CYP27A1和ST6GALNAC5基因。MEF2A是一种转录因子,隶属于单核细胞增强因子家族。MEF2A在胚胎时期的血管表达,是血管发生的早期标志物,与多种参与心血管疾病的发病机制的分子存在相互作用。MEF2A第7外显子的无义突变是MEF2A的失功能突变,与早发CHD有关,而且有研究认为D7aa
MEF2A导致内皮细胞和血管平滑肌细胞异常,进而参与了动脉粥样硬化的发生。然而,潜在的遗传或环境修饰剂可以减少表型渗透。没有改变转录活性的MEF2A多态性与冠心病风险增加无关,因此功能性MEF2A突变在普通人群中的患病率的实际情况仍不清楚。LRP6是卷曲蛋白和Wnt配体的共同受体。功能学研究表明LRP6R611C突变表现为负显性Wnt信号下降。LRP6R611C
与高血压,高低密度脂蛋白、甘油三酯血症,以及糖尿病患病率有关。国内的研究表明LRP6第二内含子的多态性与CHD的发病和严重程度有关。rs2302685是LRP6常见的变异,已被证实与阿尔兹海默病、颈动脉硬化以及CHD有关。CYP27A1基因编码的固醇27
-羟化酶参与胆固醇和25羟基维生素D3合成。Inanloorahatloo等发现CYP27A1的突变体c.
G674A (p.
Arg225His)与早发CHD有关。动物实验进一步表明CYP271调节胆固醇稳态,其活性的改变可能会导致动脉粥样硬化发生。有研究证实ST6GALNAC5基因的G295A多态性与CHD表型共分离。

SCN2A基因位于染色体2q24.3,包含26个外显子,编码2
005个氨基酸。SCN2A基因编码电压门控钠离子通道α2亚基(Nav1.2)。Nav1.2主要分布在兴奋性神经元轴突起始段、未髓鞘化轴突部位,在大脑中分布广泛,且在皮质、海马、纹状体、中脑中呈高表达[7,8,9]。SCN2A基因与神经系统的发育相关,该基因突变不仅可以导致癫痫发作,还可导致发育落后、孤独症、精神分裂症以及周期性共济失调等[6,10,11,12],以常染色体显性方式遗传。近年来有关SCN2A基因突变的文献报道逐渐增多,已报道多种SCN2A基因突变类型,包括错义突变、框内碱基缺失或插入突变、无义突变、移码突变、剪切位点突变,其中错义突变最常见[6]。本组21例患儿携带的SCN2A基因突变均不相同,分布在整个基因上,无热点突变,其中约80%为错义突变,其他少见的突变类型有框内碱基缺失或插入突变、无义突变和移码突变。

ST6GALNAC5基因编码唾液酸转移酶7e,而血细胞唾液酸转移酶活性和血清唾液酸水平升高与动脉粥样硬化和CHD有关。到目前为止,CYP27A1和ST6GALNAC5功能性基因突变在普通人群及CHD患者中的发病率仍不清楚。ST6GALNAC5突变引起动脉粥样硬化和CHD的作用机制以及是否能成为CHD治疗或预防的靶点仍不得而知。

SCN2A基因突变导致的癫痫表型谱广,2001年Sugawara等[13]首次在日本GEFS+家系发现了SCN2A基因错义突变R187W,携带该突变的先证者同时具有热性惊厥和局灶性癫痫。2002年文献报道,SCN2A基因是BFNIE的致病基因[4]。2009年文献报道,SCN2A基因也是Dravet综合征的致病基因[14]。随后研究发现SCN2A基因是多种癫痫综合征的致病基因,包括预后较好癫痫如良性家族性新生儿癫痫(BFNE)、BFIE[15,16]以及发育性癫痫性脑病如大田原综合征、婴儿癫痫伴游走性局灶性发作、婴儿痉挛症、Doose综合征、Lennox-Gastaut综合征和不能分类的早发癫痫性脑病等[6,17,18,19,20,21]。2017年,Wolff等[6]对欧美6个国家的74个临床或研究中心参与并收集的66个SCN2A基因突变家系或散发病例的表型进行了研究,发现较常见的表型为良性(家族性)新生儿和(或)婴儿癫痫(13%)、大田原综合征(11%)、不能分类的早发癫痫性脑病(21%)、婴儿痉挛症(13%)、婴儿期或儿童期起病的癫痫性脑病(22%),其他较少见的表型有婴儿癫痫伴游走性局灶性发作、Doose综合征、Lennox-Gastaut综合征以及不伴癫痫的发育落后和孤独症。本组较多见的为BFNIE(14%)、BFIE(24%)、大田原综合征(14%)和婴儿痉挛症(14%),其他少见的表型有GEFS+、不能分类的早发癫痫性脑病、Dravet综合征、儿童期起病的癫痫性脑病、孤独症或发育落后共患癫痫,与Wolff等[6]的报道不完全一致,可能与单中心研究有关。

4.2 血脂异常相关的单基因突变

SCN2A基因突变可为遗传性突变或新生突变。文献报道,遗传性突变常见于BFNE、BFNIE、BFIE和GEFS+家系,大多预后良好[13,
15];而新生突变多见于癫痫性脑病散发患者,预后不良[6,
17,18,19,20,21]。本组中10例遗传性突变患儿中仅1例伴智力、运动发育落后,其余9例诊断为BFNIE、BFIE或热性惊厥附加症,智力、运动发育正常,而11例携带新生突变患儿均伴发育落后,与文献报道一致。相同SCN2A基因突变导致的表型轻重程度可有差异[6]。本组例10诊断为Dravet综合征,其母表型为热性惊厥,其外祖母无抽搐史,说明SCN2A基因突变导致的表型在同一家系内部也可存在差异,并可出现外显率不全。

血脂异常,尤其低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,
LDL)增高和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,
HDL)降低,是CHD发病的重要危险因素。根据脂质代谢的主要异常及其对冠心病的影响,单基因血脂异常可分为原发性高LDL血症{LDL受体,
ApoB-100,前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin
type 9,PCSK9), 和低密度脂蛋白受体结合蛋白(low density lipoprotein
receptor adaptor protein,
LDLRAP)或常染色体隐性遗传性高胆固醇血症},原发性低高密度脂蛋白血症{载脂蛋白A1相关的原发性低α脂蛋白血症,ABCA1相关的丹吉尔病,和卵磷脂胆固醇酰基转移酶相关的诺卢姆病和鱼眼病),和原发的高甘油三酯血症(脂蛋白脂酶,ApoC-II
所致的Ib型高脂蛋白血症和ABCG5/8基因所致的植物固醇血症)。编码LDL受体、ApoB-100和PCSK9的基因突变导致家族性高胆固醇血症。LDLRAP1基因编码磷酸酪氨酸结合域蛋白,后者是LDL受体在肝细胞内化所必须,然而LDLRAP1基因突变发生几率罕见。

SCN2A基因突变导致的癫痫患儿中,新生儿期起病者约占一半[6]。本组21例SCN2A基因突变的患儿中,3月龄前起病的患儿占一半以上,说明SCN2A基因突变导致的癫痫起病年龄早,主要在新生儿期或婴儿早期起病。文献报道,SCN2A基因突变相关癫痫可表现为多种发作类型[6,
17,
21]。本组患儿发作类型有局灶性发作、痉挛发作、强直痉挛发作、全面强直-阵挛发作、强直发作、肌阵挛发作和失张力发作,其中局灶性发作和痉挛发作分别见于86%和29%的患儿,其他发作类型相对少见。SCN2A基因突变导致的癫痫可呈丛集性发作,但在婴儿期起病的良性癫痫更常见,而在癫痫性脑病患者相对少见[6,
18];本组91%的患儿发作呈丛集性,其中包括大部分伴智力、运动发育落后患儿,说明SCN2A基因突变相关癫痫的发作有丛集性特点。文献报道,少数SCN2A基因突变癫痫患儿可出现癫痫持续状态和热性惊厥[6];本组患儿无癫痫持续状态,仅3例出现过发热诱发的发作,说明SCN2A基因突变导致的癫痫发作较少出现热敏感。

单基因性状及其致病基因只能解释一小部分的CAD和MI的遗传学。在人类基因组测序完成之前,CAD和MI基因的发现在很大程度上采用了基于谱系的连锁分析和有限基因组标记的位置克隆。人类基因组计划即HapMap计划和1000个基因组项目提供了人类基因组的32亿碱基对和分布在整个基因组内的300万个单核苷酸多态性(single
nucleotide
polymorphisms,SNPs)供参考。2007年,在相关的研究基础上,人们确定了位于9p21的单核苷酸多态性与CAD和MI密切相关。基于全基因组关联研究的大样本Meta分析发现或确认了46个CHD
易感基因位点。

文献报道,SCN2A基因突变的婴儿期起病的良性癫痫患者脑电图大多正常,少数发作间期可出现多灶性棘波或睡眠期癫痫性电持续状态样放电[6,
15];本组8例BFNIE和BFIE患儿的VEEG均正常,其余患儿脑电图均监测到异常放电,包括爆发-抑制、高峰失律、局灶性、多灶性或广泛性痫样放电,未发现睡眠期癫痫性电持续状态样放电。SCN2A基因突变导致的大田原综合征、婴儿痉挛症和早发癫痫性脑病患儿可伴大脑萎缩、小脑萎缩、胼胝体发育不良及髓鞘化不良等[22,23];本组患儿MRI检查仅3例存在异常,其中1例双侧侧脑室扩大,胼胝体发育不良,脑沟增深。

对CHD和MI的遗传学研究的最终目标是揭示基因及其产物如何参与了CHD和MI的发展,了解分子和细胞病理生理学,并随后建立风险分层策略,以预防和制定有效的治疗方法。尽管大量及基因被认定和CHD和MI相关,但是这些基因仅能解释不到20%的CHD和MI的遗传性。此外,大多数的基因变异和基因组位点的生物学功能和病理生理作用还没有完全理解。
早期尝试使用CAD的遗传风险标记预测长期预后是不成功的,在实现完全理解CHD遗传学的最终目标之前,许多挑战仍然存在。

本组患儿67%在4月龄~4岁3月龄发作缓解,仍有7例未缓解,其中未缓解者末次随访年龄最大者为3岁6月龄。在癫痫发作已缓解的患儿中,有2例表型为BFIE的患儿未用药自行缓解,说明SCN2A基因突变导致的良性癫痫可为自限性。有研究对不同发育时期的小鼠海马神经元的海马CA1区Nav1.2表达量进行检测发现,Nav1.2于5~15日龄在神经元的轴突起始段区域高表达,之后逐渐被SCN8A基因编码的电压门控钠离子通道α8亚基取代,推测这可能是SCN2A基因突变导致婴儿良性癫痫且随着年龄增长癫痫发作可自行缓解的原因[24]。本组口服单药缓解患儿的表型为BFNIE、BFIE或热性惊厥附加症,预后较好,而7例发作尚未缓解患儿的表型为大田原综合征、婴儿痉挛症、早发癫痫性脑病或Dravet综合征,均尝试至少3种抗癫痫药物进行治疗,说明SCN2A基因突变导致的癫痫性脑病多呈难治性。钠离子通道阻滞剂如奥卡西平、卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪等能使SCN2A基因突变导致的癫痫发作缓解或减少,但部分无效,少数还可使发作加重[6];本组7例患儿使用奥卡西平5例有效,说明SCN2A基因突变导致的癫痫可能对奥卡西平反应好。仅少数患儿使用过苯妥英钠和拉莫三嗪,各有1例患儿在使用奥卡西平和拉莫三嗪后出现了发作加重,因此,SCN2A基因突变癫痫患者使用钠离子通道阻滞剂后应注意观察发作情况,一旦出现发作加重应该尽早停药。本组除钠离子通道阻滞剂外,临床使用较多的抗癫痫药物有丙戊酸、左乙拉西坦和托吡酯,其中丙戊酸的有效率最高,且无患儿用药后出现发作加重。文献报道1例SCN2A基因突变导致的难治性痉挛发作癫痫患儿,使用改良阿特金斯饮食后单用丙戊酸维持1年无发作[25]。本研究中仅1例SCN2A基因突变患儿曾尝试过生酮饮食,发作无明显减少。文献报道,7例SCN2A基因突变癫痫患儿使用了ACTH进行治疗,其中3例痉挛发作控制,2例发作减少,2例无效[6];本组3例有痉挛发作的患儿曾用ACTH治疗,其中1例痉挛发作减少,2例无效。

二、心血管药物与基因多态性1.基因多态性对华法林抗凝作用的影响

SCN2A基因突变包括新生突变和遗传性突变,该基因导致的癫痫多在新生儿期或婴儿早期起病,发作类型以局灶性发作和痉挛发作为主,癫痫表型谱广,既可以表现为良性预后的癫痫,也可表现为癫痫性脑病。

香豆素类抗凝剂包括华法林,醋硝香豆素和苯丙香豆素。其中华法林常用于人工瓣膜置换、血栓栓塞性疾病及房颤的抗凝治疗。华法林通过抑制维生素
K 环氧化物还原酶复合物亚单位 1 (Vitamin K epoxide reductase complex
subunit 1, VKORC1)的活性,阻碍维生素 K
由环氧化物转化成氢醌,从而阻断凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝蛋白 C 和 S
的活化达到抗凝的目的。华法林的用量受环境和基因遗传双方面的影响。大量研究结果显示,编码VKOR(G-1639A/C1173T)
和主要代谢酶即细胞色素氧化酶 P4502C9(CYP2C9 * 2 和*
3等位基因)的基因多态性是个体的香豆素类抗凝剂剂量要求的重要决定因素。因此研究基因多态性与华法林剂量需求的关系,指导个体化用药,具有重要的临床意义。CYP2C9
基因存在野生型、突变杂合型及突变纯和型三种分型;VKORC1-1639A/G
基因有野生型、突变杂合型及突变纯和型三种分型;VKORC1-1173C/T
基因有野生型、突变杂合型及突变纯和型三种分型。在国内,研究主要集中于
CYP2C9 基因及VKORC1-1639A/G 基因,并且针对 VKORC1
基因单个位点的研究较多,而对该基因多个位点同时研究相对较少。

1.1 VKORC1 的基因多态性:

VKORC1
基因单核苷酸多态性能够直接影响华法林的敏感性和其抗凝效果。而该基因目前的研究热点主要集中于
1173C>T 和 1639A>G
基因上。虽然有文献[6]显示,其他位点的基因突变,也会影响华法林的日剂量,其中包括:497T>G(SNP
rs2884737)、689 C>T(SNP rs17708472)及 1542G > C (SNP
rs8050894)和 2252T >C
(SNPrs2359612);然而目前对于这些基因突变的报道并不多见。不同人种携带的
VKORC1基因频率不尽相同:在日本人群中,其 VKORC1-1173 位点 CC、CT 和 TT
基因频率分别约为 0,0.15,0.85; VKORC1- 1639AA、AG 及 GG
基因频率分别约为 0.8,0.2,0;而在高加索人及欧裔美国人群中 VKORC1-1173
位点 CC、CT 和 TT 基因频率分别约为 0.3,0.4 和 0.3;VKORC1 – 1639AA、AG
及 GG 基因频率分别约为 0. 15,0.50 和
0.35。VKORC1基因的多态性对不同个体华法林剂量的影响可达
30%。国内学者也有相关研究,Miao等研究发现,中国人群其 VKORC1-1173 与
VKORCI – 1639
基因分布频率与日本人相似,上述两个基因的野生型型在我国人群中较为罕见,同时研究还指出
VKORC1(-1639GG + GA)患者,其华法林日平均剂量要高于-1639 AA
型患者,而基因型 1173CT 基因型患者要高于 1173TT 患者。因此携带1639G
和1173C 的患者,其华法林的稳定维持剂量要高于携带1639AA 及 1173TT
的患者。亚洲人群中和的频率高于高加索人群及欧裔美国人群,但和频率远低于这两种人群,这可能是亚洲人群的平均华法林稳定维持剂量显著低于其他两种人群的原因之一。

1.2 CYP2C9 的基因多态性:

华法林是由 R-和 S-华法林对映体构成的消旋混合物,其中 S-华法林经
CYP2C9酶催化生成无活性产物,而R-华法林则由主要经CYP1A1、CYP1A2、和CYP3A4酶代谢,其中
S-华法林的抗维生素 K 能力是 R-华法林的 3~5
倍。因此S-华法林发挥主要的抗凝作用,并通过CYP2C9酶代谢为无活性的 6-和
7-羟化华法林。在上述 4
个代谢酶中,CYP2C9基因的变异对华法林个体差异的影响最大。CYP2C9基因的变异可以解释10-20%华法林剂量需求的变异。编码
CYP2C9的基因为CYP2C9,共有三种基因型,分别为野生型CYP2C9 * 1/ *
1,以及CYP2C9 *2和CYP2C9 *3 两种突变型。其中*2
突变表现为430C→T,*3突变表现为1075A→C,这两者均能降低药酶活性。CYP2C9
基因多态性*1/*2, *1/*3明显降低华法林的维持剂量。

1.3载脂蛋白 E的基因多态性:

载脂蛋白 E(apolipoprotein E,APOE)可以通过特异性的受体方式将富含维生素
K 的载脂蛋白转运到肝脏中。APOE 基因多态性与华法林剂量显著相关。APOE
基因要有 3种基因突变类型:E2,E3 和 E4。Kohnke H 等发现,携带有E4
的患者需要的华法林剂量较高, 并且认为 APOE 基因可以解释
6%华法林维持剂量差异。国内安贞医院对中国北方汉族人群APOE
基因与华法林剂量需求关系的研究表明:与其他种族不同,APOE E2
变异可使华法林的维持剂量明显增加。

1.4基于基因多态性的华法林给药模型

尽管新型口服抗凝药不断问世,然而由于华法林疗效确切、价格便宜,目前仍是口服抗凝治疗的首选药物。华法林具有治疗窗窄及个体间差异大的特点,国内外众多专家都致力于寻找出合适的华法林个体化给药模型,包括基因型指导的华法林应用模型和药剂师管理华法林抗凝治疗模型。荟萃分析发现基因型指导的华法林使用并未使死亡、血栓栓塞和出血事件进一步降低。这说明在目前基因研究基础上建立的华法林给药模型并不完善,只能指导和解释小部分的华法林用药差异。国内由于各地域差异较大,地区间民族分布不均衡等特点,目前尚未能建立一个公认的可试行的华法林给药模型。因此如何建立一个临床上可实行的适用于国人的华法林给药模型是当前华法林研究工作的重点和难点。

2.基因多态性与氯吡格雷抵抗

目前经皮冠状动脉介入治疗(p ercutaneous coronary
intervention,PCI)已成为治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary
atherosclerotic heart
disease,CHD)的主要措施。尽管药物洗脱支架(drug-eluting
stents,DES)较金属裸支架(bare metal stents,
BMS)减少了支架内再狭窄率,然而DES却有更高的支架内血栓风险。支架内血栓发生率虽然不高,然而后果非常严重,可发生急性心肌梗死(acute
myocardial infarction, AMI)或猝死。PCI 术后常规使用阿司匹林和P2Y12
受体抑制剂双联抗血小板药物治疗,氯吡格雷联合阿司匹林为PCI术后的标准双联抗血小板治疗方案之一。然而大约有
5%-44%的患者表现为对氯吡格雷低反应甚至无反应,称为氯吡格雷抵抗(clopidogrel
resistance, CR)。

自从2003年ESC将CR作为专题进行讨论之后,CR的研究逐渐深入,然而CR的最佳阈值设定仍存在争议。众多的研究表明,心血管不良事件危险性的增加与CR的发生有密切关系。Matetzky等研究表明高达25%的ST段抬高性心肌梗死患者存在氯吡格雷抵抗,在6个月的随访期间,ADP诱导的血小板聚集率降低最少的四分之一人群中40%的患者再次发生了心脏不良事件。

既往的研究认为,CR与肠道吸收功能,肝脏通过细胞色素CYP2C19活性代谢产物的转化,ABC1的活性和血小板受体的多态性有关。CYP-450酶
(尤其 CYP2C19, CYP3A4和 CYP3A5)
在产生氯吡格雷活性代谢产物方面起关键作用,因此该酶的基因多态性与CR发生密切相关。

2.1 CYP2C19 的基因多态性

CYP2C19 基因有遗传多态性的特点,CYP2C19*2与 CYP2C19*3是 2
个较常见的功能丧失型突变等位基因多态性位点,这两种突变均导致氯吡格雷在肝脏生成的活性代谢产物减少,从而使氯吡格雷抗血小板聚集能力降低。而CYP2C19*17是最常见的功能获得型突变,使氯吡格雷抗血小板聚集能力增强。CYP2C19
基因慢代谢型在地区、种族间存在差异:CYP2C19 基因多态性见于约 30%
的白种人, 40% 的黑人,和超过55% 的东亚人。

CYP2C19 基因编码的 CYP2C19 酶有多种表达方式,CYP2C19 G681A
的突变位点位于 CYP2C19 基因第5外显子第681位碱基,发生了 G>A
的突变,即
CYP2C19*2,在降低氯吡格雷代谢为活性产物的过程中影响最大,是影响氯吡格雷疗效最主要的突变体。携带
CYP2C19*2 突变基因的患者大约占携带 CYP2C19 功能丧失基因者的 95%。对 PCI
术后患者进行了 1 年的跟踪随访,与未携带者相比,CYP2C19*2
基因携带者MI和死亡的发生率高 3 倍,因此 CYP2C19*2
基因变异和支架术后再发缺血事件之间存在相关性。Mega等研究发现携带至少一个
CYP2C19 功能丧失基因的患者血浆中氯吡格雷的活性代谢产物浓度降低
32.4%,血小板聚集的抑制率下降 9%,而且CYP2C19
功能丧失基因增加了PCI患者发生支架内血栓形成的风险。因此该研究认为CYP2C19基因变异为心血管事件独立的预测因子。

Shaun等发现在接受氯吡格雷治疗在急性冠脉综合征患者中,联用质子泵抑制剂与更高的心血管事件发生率相关。基因分型检测对亚洲人或其他CYP2C19弱代谢者相对普遍的民族来说是一个重要的预测奥美拉唑及其相关药物疗效的工具。但是应该看到,
CYP2C19对PPI 的药物代谢极其复杂,许多酶途径
及非酶途径均参与其中,且受到许多混杂因素如疾病、性别、年龄及药物间相互作用的影响。

2.2 CYP3A4 的基因多态性

有研究证实CYP3A4是CYP3A参与氯吡格雷体内转化为活性代谢产物的主要形式。Lau等研究表明应用氯吡格雷治疗后血小板聚集率与CYP3A4的活性呈负相关。研究者发现通过利福平可以改善CYP3A4的活性,使健康志愿者、氯吡格雷低反应(血小板抑制率10%-29%)和氯吡格雷无反应者(血小板抑制率<10%)对氯吡格雷产生正常反应,从而减少CR的发生。Gurbel

Bliden的研究表明给予负荷剂量的氯吡格雷24小时内反应良好的患者30天内仍然有反应。大约半数早期无反应的患者在治疗30天后对氯吡格雷产生正常反应,其机制仍不清楚,可能与氯吡格雷通过核孕烷X受体反应元件对肝脏CYP3A4酶的诱导有关。韩雅玲等对
300 例冠心病患者进行了血小板聚集率检测,根据结果将这些患者分为 CR 和非
CR 组,然后对这些患者进行了基因多态性检测,CC、CT 和 TT
的基因型分布频率在CR 在非 CR 组差异明显,在 CR 组明显增高,因此推测
CYP3A4 894C>T 位点的多态性可能与 CR 存在相关性。

因为CYP3A4和CYP3A5在底物特异性方面有交叉,因此对于CYP3A介导的代谢很难将两者区分开来。即便在没有药物抑制或诱导的情况下,CYP3A的表达和活性在个体间的变异较大,而这种变异主要取决于基因构成。到目前为止,超过30种CYP3A4的单核苷酸基因多态性被发现。尽管这些基因多态性可导致CYP3A相关的代谢差异,但因为其低的等位基因频率,并不是个体间变异的主要原因。

2.3 CR相关的其他基因多态性

ABC1,GpIIb-IIIa, GPIa-IIa
和P2Y12受体的基因多态性均可导致CR发生。糖尿病患者有更高的血小板活性,或许会进一步削弱对氯吡格雷的反应。

由于肠道吸收障碍所致的代谢产物生成不足,通过CYP3A4代谢的药物间相互作用,以及CYP同工酶的基因多态性是CR产生的主要原因,而血小板受体的基因多态性和细胞内信号转导机制相对次要。在这些患者中即便给予大剂量氯吡格雷,血小板ADP受体仍可能具有较高活性。

2.4 CR与血小板功能检测

临床上考虑存在氯吡格雷抵抗时,常规的处理方式为加大氯吡格雷的剂量或更换为其他种类的P2Y12
受体抑制剂。然而目前尚无统一的方法检测CR,且尚无证据支持对服用双联抗血小板药物的患者常规进行血小板功能检测。ARCTIC研究表明血小板功能监测指导的双联抗血小板治疗较常规治疗并无显著获益,ANTARCTIC研究也再次证实通过监测血小板功能指导个体化抗血小板治疗不能改善临床预后,且该结果与患者危险分层和P2Y12受体抑制剂种类无关。

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