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Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行

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Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行。Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行。| 原创编译,转载须注明来源!

图片来源: Helmholtz Zentrum München
随着哺乳动物年龄的增长,它们的嗅觉会下降。近日发表在Cell
Reports上的一项研究中,德国慕尼黑亥姆霍兹研究中心和美因茨大学医学中心的跨学科研究团队研究了为什么会出现这种情况。在他们的研究中,研究人员们利用所谓的“五彩纸屑记录器”(confetti
reporter)追踪了小鼠大脑中干细胞的发育过程。然后他们对利用智能算法获取的复杂数据进行了分析。

Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行。在哺乳动物中,新神经元(神经发生)的产生主要限于儿童早期,并且仅在前脑的少数区域中发生在成年期。其中一个例外是嗅觉神经元,它通过几个中间阶段从干细胞发育而来。这些神经元的产生随着年龄的增长而减少。在我们最近的研究中,我们想要找出细胞基础以及干细胞在这个过程中起什么作用,Carsten
Marr博士解释说这种方法。他是HelmholtzZentrumMnchen计算生物学研究所(ICB)的研究组组长。

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Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行。在哺乳动物体内,新神经元的产生(神经形成)主要发生在儿童早期,成年之后只有前脑中的少数区域会产生新神经元。嗅觉神经元就是这样一个例外,干细胞通过几个中间阶段发育成嗅觉神经元。

Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行。为了阐明这个问题,我们成立了一个来自亥姆霍兹中心慕尼黑的跨学科专家团队,其中包括数学家Lisa
Bast和Carsten Marr以及干细胞研究员Filippo
Calzolari博士(现为美因茨大学生理化学研究所)和约维卡宁科维奇教授。我们的方法利用所谓的五彩纸屑记者进行谱系追踪:在小鼠大脑中,我们诱导个体干细胞及其所有后代

近日,美国斯坦福大学医学院的一项研究表明,免疫细胞能够浸润到衰老大脑中稀少的新生神经细胞中。我们有充分的理由认为这些闯入者“居心叵测”。在对培养细胞和活体动物的实验表明,它们分泌的一种物质能使这些新生神经细胞“窒息而死”。

Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行。研究通讯作者Carsten
Marr博士解释说:“这些神经元的产生在年龄大了之后就停止了。在最近的研究中,我们想要理解这一过程的分子基础以及干细胞在这一过程中的作用。”他是亥姆霍兹研究中心计算生物学研究所(ICB)的研究团队负责人。

  • 称为克隆 – 以特定颜色点亮,Filippo
    Calzolari说。通过这种方式,科学家们可以通过不同的颜色来区分克隆,这些颜色使得该技术得名。在下一步中,

Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行。Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行。Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行。虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行,但是该研究的核心发现,被称为杀手T细胞的免疫细胞侵入到神经源性生态位(大脑中产生新神经细胞或神经元的特殊区域)在尸检的人脑切片组织中得到了证实。

Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行。为了阐明这一问题,亥姆霍兹研究中心组建了一个跨学科的专家团队,包括数学家Lisa
Bast和Carsten Marr,以及干细胞研究员Filippo
Calzolari博士(目前在美因茨大学生理化学研究所工作)和JovicaNinkovic教授。Filippo
Calzolari说:“我们利用了‘五彩纸屑记录器’进行了谱系追踪。在小鼠大脑中,我们诱导个体干细胞及其所有后代(所谓的克隆)以特定的颜色显现。”通过这种方法,科学家们可以通过不同的颜色区分克隆细胞随着时间的变化,这种技术就由此而得名。Calzolari补充说:“接下来,我们对比了年轻小鼠和老年小鼠的克隆细胞,以确定个体干细胞及中间产物对成熟嗅觉细胞的神经形成起到什么作用。”

Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行。Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行。Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行。Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行。Marr博士解释说这种方法,虽然该研究中的大部分实验都在小鼠中进行。将点连接

研究结果可以加速寻找体内促进老年人大脑功能普遍恶化的分子,并找到可能延缓甚至逆转这种恶化的治疗方法。这项发现还打破了认为健康大脑不受免疫细胞侵袭的教条观点,而免疫细胞不受限制地进入器官可能会造成损害。该研究近日已发表在《Nature》上。

然而,对人类来说,对这些图片进行系统分析几乎是不可能的,因为现有的数据极端多样化,使得年轻和年老的大脑难以进行比较。在这种情况下,Carsten
Marr及其团队的专业知识开始发挥作用。他们是单个细胞动力学量化专家,即研究大量人口的哪些细胞以及多少细胞决定了哪些细胞的命运。研究人员们利用人工智能技术,开发出数学模型并推导出算法来帮助分析图像数据。图片 4
Lisa
Bast解释说:“我们将五彩纸屑记录器测量结果与几种神经发生的数学模型进行了比较。我们发现,在老年小鼠体内,细胞的自我更新能力下降了,特别是在某些称为转运扩增祖细胞的中间阶段。”此外,该分析表明,不对称细胞分裂和干细胞静止的情况在老年小鼠体内增加。JovicaNinkovic说:“这表明在老年阶段,分化成嗅觉细胞的干细胞更少了,这些干细胞常常停留在干细胞库中且变得不那么活跃。”

然而,对这些图像的系统分析证明对人类来说几乎是不可能的,因为现有的数据非常不同,使得年轻和年老的大脑难以进行比较。在这里,Carsten
Marr及其团队的专业知识开始发挥作用。他们是单细胞动力学量化的专家,即研究大群体中哪些细胞和多少细胞决定哪种细胞命运。为此,研究人员使用人工智能方法,开发数学模型并推导出算法来帮助分析图像数据。

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这是科学家们首次能够利用数学模型对活体哺乳动物大脑中的神经干细胞行为进行量化描述的研究。论文链接:

我们将五彩纸屑测量结果与几种神经发生的数学模型进行了比较,Lisa
Bast解释道。我们发现自我更新的能力在老年时期下降,特别是在某些称为转运扩增祖细胞的中间阶段。此外,分析表明老年小鼠干细胞的不对称细胞分裂和静止增加。这意味着在老年时细胞分化成嗅细胞的数量减少,因为它们往往会留在干细胞库中而变得不那么活跃。因此,生产就会停止,Jovica
Ninkovic说。这项工作是科学家首次使用数学模型定量描述神经干细胞在活哺乳动物大脑中的行为。

该研究通讯作者、遗传学教授Anne
Brunet博士说:“教科书告诉我们,免疫细胞无法轻易进入健康大脑,这在大部分时候是正确的。但我们发现,免疫细胞不仅会进入包括人类仍然健康的衰老大脑,而且还会精准地到达新神经元产生的大脑区域。”

有助于记忆的细胞

年轻哺乳动物大脑中有许多区域都充满了全新的神经元。但在大多数情况下,这些神经元必须终其一生。老年哺乳动物大脑中只剩下稀少的神经源性生态位,有几种类型的细胞组成,其混合物对于支持神经干细胞至关重要。神经干细胞既能分化成为神经元,也能自身产生更多的神经干细胞。在这些神经源性生态位中产生的新神经元对于新记忆形成、学习和气味分辨是必不可少的。

为进一步了解神经源性生态位的组成,斯坦福大学的研究人员对将近15000个细胞中的基因活性水平进行了分类,每次一个细胞。这些细胞提取自3个月大的小鼠和28或29个月大的健康老年小鼠的脑室下区(小鼠和人类大脑中发现的神经源性生态位)。

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图片来源:Nature

这种高分辨率的单细胞分析使研究团队能对他们观察的每个细胞进行表征,并观察它们所参与的活动。分析结果证实了九种已知细胞类型的存在,这些细胞组成了神经源性生态位。但当Brunet及其同事在年轻小鼠大脑中的观察结果与在老年小鼠大脑中观察到的结果进行比较时,他们在老年小鼠中发现了几种细胞类型,这些细胞几乎在年轻小鼠中不存在。值得注意的是,他们发现被称为杀手T细胞的免疫细胞潜伏在老年小鼠的脑室下区。

健康大脑中并不是没有免疫细胞。事实上,它拥有自己独特的小胶质细胞。但是血液、脾脏、肠道和身体其他部位中大量存在的更多种类的免疫细胞通常无法进入大脑。因为遍布大脑的血管具有紧密的密封壁。在因系统性疾病或损伤导致炎症时,所谓的血脑屏障会使健康大脑不受有害免疫细胞的侵入。

Brunet教授说:“我们确实在年轻小鼠的脑室下区发现了非常稀少的杀手T细胞,但在年龄较大的小鼠中,它们的数量增加了16倍。”

这一发现与老年小鼠脑室下区能够增殖的神经干细胞数量减少的现象相吻合。进一步的实验证实了杀手T细胞与神经干细胞不是那么“友好”互动的几个方面。首先,实验室培养细胞和活体动物的测试表明,老年小鼠脑室下区分离出来的杀手T细胞比从同一只小鼠血液中分离出来的要多得多,并在其中发现了一种促炎物质。其次,在老年小鼠的脑室下区和尸检后老年人大脑相应的神经源性生态位取出的组织中,发现杀手T细胞在神经干细胞围绕。在这种情况下,神经干细胞更不容易增殖。

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或基于大脑的抗原

第三个发现特别耐人寻味。杀手T细胞的工作是在人体内漫步,探测细胞表面是否有病原体存在的生化迹象,以及可能或已经癌变的细胞。这种具有警示作用的生化特征被称为抗原。人体中数百亿的杀手T细胞能通过自身表面的受体识别大量抗原。这是因为每个未暴露或新生杀手T细胞都有其独特的受体形态。

当一个新生杀手T细胞暴露于与自己独特受体相匹配的陌生抗原时,它的反应是连续地大量复制,形成一大批“战斗”细胞,这些细胞都具有相同的受体,且都能够消灭携带这种有害抗原的细胞。这一过程叫做克隆扩增。

在老年小鼠大脑中发现的杀手T细胞经历了克隆扩增,这表明它们可能接触了抗原。但这些杀手T细胞上的受体与老年小鼠血液中的杀手T细胞受体不同,这表明在大脑定位的杀手T细胞不仅通过被动的扩散穿过被破坏的血脑屏障,而且可能对基于大脑不同的抗原做出反应。

Brunet的团队现在正在尝试确定这些抗原的种类。她说:“它们可能对衰老大脑中神经源性生态位新神经元产生的破坏负有一定责任。”

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