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Cooper希望在小鼠身上建立一种基因驱动,我们的动机是将其作为实验室研究人员控制小鼠多基因遗传的工具

必赢体育BWIN 1图片来源:Zoonar/Alamy
近日,科学家们在哺乳动物中首次证明了一种可以将特定基因传播到整个野生物种中有争议的技术。美国的研究人员证实,“基因驱动”可以改变小鼠的基因组成,使其能够携带由科学家们设计的DNA。
基因驱动的工作方式是打破常规的遗传规则,以确保特定基因(通常是经过修饰的基因)以高于正常水平的速度在代际之间传播。
这一技术引起了研究人员的极大兴趣,因为它具备对抗疟疾等疾病的潜力,比如通过改写携带疟原虫蚊子的基因组成。实验性的基因驱动已被用于将携带疾病的蚊子绝育。如果将这些蚊子释放回野外,它们的种群将面临锐减。其他的基因驱动提高了昆虫对寄生虫感染的抵抗力。
许多科学家怀疑,同样的方法可能会被证明是一种更有效的替代方法,从而取代现有费力且昂贵的入侵物种清除项目。
去年,世界上最大型的入侵物种清除项目最终让南乔治亚岛摆脱了250多年的野生老鼠对该岛的破坏。
但是,尽管该技术具有潜力,很多研究人员仍保持谨慎的态度,因为如果该技术使用不慎,会导致整个生态系统的巨大灾难。
2016年,美国国家科学院规定,在将基因驱动安全地用于野外之前,需要做更多的工作来理解和控制基因驱动。
加州大学圣地亚哥分校的生物学家Kimberly
Cooper希望在小鼠身上建立一种基因驱动,目的不是为了消灭它们,而是使其携带导致人类疾病的基因突变。这可以帮助科学家们更好地理解某些人类常见疾病。
该研究发表在Nature上,在经历了一系列失败尝试后,他们找到了一种基因工程改造小鼠胚胎的方法,使雌性小鼠能够以比正常遗传规律更快地速度将修改的基因传播给后代。这一方法对雄性小鼠没有作用,但是能在其身上产生突变。必赢体育BWIN 2图片来源:Nature
Cooper说:“我们的研究结果表明,对小鼠使用这种方法比对昆虫更加复杂,从而带来一个问题,使用这种方法在野外释放基因是否能达到我们所需的效率。一个担忧是,雄性小鼠体内存在的基因突变使它们对基因驱动产生抗性,而这会限制该方法被用于清除入侵啮齿类动物。”
不过,Cooper仍然在实验室中看到了基因驱动的用途。它可以用来制造携带与人类疾病相关的多种遗传缺陷动物,如癌症,糖尿病和关节炎。她说:“我们希望可以单独完成所有这些变化,并了解每一个变化,然后将它们全部整合在一起。”
蒙彼利埃大学的Christophe
Bo?te表示,虽然这是一项关于哺乳动物基因驱动的原理验证,但是它表明利用这种方法控制入侵物种还只是遥远的预期。
他说:“他们的研究结果表明,这种在野外根除种群的工具远未实现。如此低的效率意味着需要花费很多代时间,而且会出现对基因驱动产生抗性的自然选择。当然这只是这些问题微小的技术部分。在将这种方法用于生物保护之前,仍然还有很多重要的伦理、监管和生态问题需要考虑。”
Cooper表示,对于基因驱动研究人员至关重要的是,要负起责任,并与更广泛的社会各界讨论他们的工作。
她说:“总会存在不满意的人,因为总会有些人认为这项工作不应该进行。我不知道这样做是否真的有用。但这确实很麻烦,因为到底是谁有发言权?如果所有人都提出意见,那么就什么都无法做了。我认为的这个领域的研究人员都是非常谨慎的科学家。重要的是,这是一种非常强大的技术。”
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英国帝国理工学院的两位遗传学家Austin Burt和Andrea
Crisanti花了八年时间试图劫持蚊子的基因组。他们想绕过自然选择过程并插入一种基因,这种基因将比通常遗传过程中产生的突变更快地在人群中迅速传播。他们的想法是,通过传播一种基因来消灭蚊子,使其无法传播疟疾,从而预防疟疾。一个物种的灭绝将会带来什么样的恶果呢?虽然从人的角度来说,蚊子没有什么用处,但是在大自然中,蚊子究竟是扮演者什么样的中药角色呢?

必赢体育BWIN,加州大学圣地亚哥分校的生物学家开发出世界上第一个基于CRISPR /
Cas9的方法来控制哺乳动物的遗传继承。

亚洲必赢626.net亚洲必赢网址,经历了一次又一次的失败,最终在2011年,他们得到了一直希望得到的DNA结果:他们插入到蚊子基因组的一个基因在蚊子种群中进行了传播,85%的蚊子后代都携带了这个基因。

56net亚洲必赢手机,世界各地的科学家一直在各种植物和动物物种中使用CRISPR /
Cas9来编辑遗传信息。编辑基因组的一种方法可以控制基因的两个拷贝中的哪一个传递给下一代。尽管近年来已经在昆虫中开发了这种活性遗传学方法,但在哺乳动物中创造这样的工具更具挑战性,并且由于世代之间的时间更长,测试它们需要更长的时间。

这是第一个工程“基因驱动”:
其实是一种基因改造,改造后的在种群中传播的遗传率高于正常水平。基因驱动技术已迅速成为一些实验室的常规技术;
这项技术依靠CRISPR基因编辑工具和RNA片段来改变或沉默一个特定的基因,或者插入一个新的基因。在下一代中,整个驱动器将自身复制到它的伴侣染色体上,这样基因组就不再拥有所选基因的原始版本,而是拥有两个基因驱动器拷贝。通过这种方式,这种变化将传递给多达100%的后代,而不是大约50%的后代。

亚洲必赢手机官网,1月23日在加州大学圣地亚哥分校的研究人员联合研究小组发表了一篇关于老鼠的新活性遗传技术的自然杂志。加州大学圣地亚哥分校的研究生Hannah
Grunwald,助理研究员Valentino
Gantz及其同事在金伯利库珀助理教授的带领下,为基于这项技术的进一步发展奠定了基础,包括人类疾病的生物医学研究。

自2014年以来,科学家们已经在蚊子、果蝇和真菌身上设计了基于CRISPR的基因驱动系统,目前正在老鼠身上进行开发。但这只是故事的开始。基因驱动是否可行已经显得不是那么重要了,目前有许多其他的未知因素更需要引起我们的注意:它们将如何发挥作用,如何进行测试,以及谁应该监管这项技术。

我们的动机是将其作为实验室研究人员控制小鼠多基因遗传的工具,Cooper说。随着进一步的发展,我们认为有可能制造复杂的人类遗传疾病的动物模型,如关节炎和癌症,目前还不可能。

基因驱动被认为是一种减少或消除虫媒疾病、控制入侵物种甚至逆转害虫抗药性的方法。目前还没有将工程基因驱动释放到野外,但这项技术原则上最快在三年后就可以完成。

必嬴亚洲,为了证明小鼠的可行性,研究人员将一种活跃的遗传CopyCatDNA元件设计成控制毛皮颜色的酪氨酸酶基因。当CopyCat元素在鼠标中破坏基因的两个拷贝时,本来是黑色的毛皮是白色的,这是他们方法成功的明显读数。CopyCat元素的设计也使得它不能单独通过群体传播,与昆虫中的CRISPR
/ Cas9基因驱动系统相比,这些系统建立在类似的潜在分子机制之上。

bwin网投BWIN必赢亚洲56.ne,坦桑尼亚达累斯萨拉姆Ifakara健康研究所的科学主任Fredros Okumu说:“
基因驱动不同于以往任何测试过的生态修复。基因驱动会自己传播,我们必须让人们做好准备,并与所有相关国家公开分享信息。”

bwin888,在为期两年的项目期间,研究人员使用各种策略确定CopyCat元件可以从一条染色体复制到另一条染色体,以修复CRISPR
/
Cas9靶向DNA的断裂。结果,最初仅存在于两条染色体之一上的元素被复制到另一条染色体上。在其中一个家庭中,多达86%的后代从母本继承了CopyCat元素而不是通常的50%。

麻省理工学院媒体实验室的生物工程师Kevin
Esvelt说:“技术挑战不像社会和外交挑战那么令人畏惧。这样的技术对人们的生活有着立竿见影的影响。”

这种新方法在产卵过程中对雌性小鼠有效,但在雄性精子产生过程中则不然。这可能是由于雄性和雌性减数分裂的时间不同,这一过程通常将染色体配对以改组基因组,并可能有助于这种工程化的复制事件。

鉴于对基因驱动的潜在担忧,《Nature》杂志探讨了这项技术及其应用的五个关键问题。

根据加州大学圣地亚哥分校的研究合作者Ethan
Bier教授的研究结果,为合成生物学的各种应用开辟了道路,包括用于研究不同生物过程的复杂遗传系统的模块化组装。

1. 基因驱动会起作用吗?

Cooper和她的实验室成员现在正在开展第一次哺乳动物活跃的遗传成功 –
基于单个基因 – 并尝试将该工具扩展到多个基因和特征。

建立一个操控或消灭一个种群的基因驱动就像与自然选择作斗争,而这场斗争可能并不容易取胜。

我们已经证明我们可以将一个基因型从杂合子转换成纯合子。现在我们想看看我们是否可以有效地控制动物中三个基因的遗传。如果可以同时对多个基因实施,它可以彻底改变小鼠遗传学,库珀说。

当研究人员开始在实验室进行常规的基因驱动时,动物就产生了对基因驱动的抵抗力-积累的突变阻止了基因驱动的传播。例如,在对插入果蝇体内的两种驱动的测试中,具有抗药性的基因变异经常形成。最常见的情况是,基因突变会改变CRISPR设定的识别序列,从而阻止基因被编辑。

虽然新技术是为实验室研究而开发的,但有些人设想未来的基因驱动将在野外建立这种方法,以恢复生态系统中包括啮齿动物在内的入侵物种的自然生物多样性的平衡。

但是如果研究人员选对了驱动目标,则会达到很好的效果。2018年9月,Crisanti和他的团队通过破坏一种叫做“doublesex”的生育基因,以100%的效率消灭了实验笼中的冈比亚按蚊种群。破坏了这种基因后,雌蚊即不会咬人,也不会产卵;
并且经历8-12代后,笼子里的种群依然完全不产卵。由于“doublesex”基因对蚊子的生殖至关重要,因此它对突变具有抵抗力。

通过进一步的改进,应该有可能开发基因驱动技术,以修改或可能减少哺乳动物种群,这些种群是疾病的载体或对本地物种造成损害,比尔说。

Crisanti说,该团队已经进行了9次针对“doublesex”的超过100万个驱动器插入的实验,并没有发现任何阻力。现在,研究小组正在进行调整,就像用药物联合治疗疾病一样,切断“doublesex”基因上的不是一个而是两个位点。Crisanti说:“我想确定这项技术准备投入使用之前,产生抗药性的可能性是遥不可及的。”

但是,这些数据还表明,野外实际使用所需的技术改进需要时间仔细考虑这项新技术的哪些应用可以而且应该实施。然而,研究人员指出,他们的研究结果证明了一项重大进展,可能已经减少了推进人类疾病生物医学研究和了解其他类型复杂遗传特征所需的动物的时间,成本和数量。

在哺乳动物中,科学家面临的挑战要比基因抵抗力多得多。去年,加州大学圣地亚哥分校的Kim
Cooper和她的同事们在哺乳动物身上启动了一种基因驱动-这种驱动会打断老鼠的Tyr基因,使动物的皮毛变白。Kim
Cooper说,这种驱动在基因组中自我复制的效率只有72%,在雄性生殖系中效果并不好。她怀疑这是因为细胞分裂发生在卵子和精子形成的不同时期,这似乎影响了驱动从一条染色体成功复制到另一条染色体的能力。

我们也有兴趣了解进化机制,库珀说。对于已经进化了数千万年的某些特征,遗传变化的数量大于我们目前在小鼠中组装的数量,以了解导致蝙蝠手指长成翅膀的原因。所以我们想要制造大量的这些积极的遗传工具,以了解哺乳动物多样性的起源。

在那个实验中,这种驱动并没有自我繁殖,Kim
Cooper也没有跟踪多代小鼠的这种特性,所以她强调,从技术上讲,这并不能被认为是一种基因驱动。“要证明这种方法是可行的,还有很多工作要做”,她补充说。

前加州大学圣地亚哥分校博士后研究员Gunnar
Poplawski(现为新加坡国立大学的共同第一作者)和员工研究助理徐向茹也为这项研究做出了贡献。

2. 基因驱动还有什么好处?

尽管在该领域的应用中蚊子占主导地位,但基因驱动的用途还包括保护脆弱的生态系统和加快实验室工作。

有些生物体的基因组很难操控,但这样做有助于科研人员对他们的研究。以白色念珠菌为例,它是一种通常耐药的人类真菌病原体。作为Broad研究所和麻省理工学院的博士后,Rebecca
Shapiro开发了一种系统,能以接近100%的效率将突变注入真菌。她现在可以培育这种真菌来沉默两个独立的基因,并将这些突变遗传给后代。

入侵啮齿动物基因生物控制计划希望对基因驱动小鼠做更多的研究,而不是仅仅局限在实验室里。GBIRd希望利用这项技术消灭岛屿上的入侵啮齿动物,因为这些啮齿动物会对当地的野生动物造成严重破坏。GBIRd的成员,德克萨斯州AM大学的David
Threadgill和澳大利亚阿德莱德大学的Paul
Thomas正在开发老鼠基因驱动技术,尽管可能还需要几年的时间去完成。

与此同时,一些蚊子研究人员希望尝试一些更巧妙的方法来预防疾病。在5月的一份预印本中,加州大学圣迭戈分校的Omar
Akbari和他的同事对埃及伊蚊进行了基因改造,使其能够表达一种抗体,这种抗体可以保护伊蚊抵御所有的四种主要登革热毒株。他们现在正把这种抗体基因附在一个驱动器上,看它是否会传播。Akbari还在构建一种通用的基因驱动,当任何病毒感染埃及伊蚊时,这种基因驱动都会激活一种毒素。“我们想在蚊子身上建立一个特洛伊木马,”Akbari说,“当一只蚊子感染了病毒它就会激活我们的系统,杀死蚊子。”

3. 基因驱动是可控的吗?

2014年,Kevin Esvelt和遗传学家George
Church在哈佛医学院建立了他们的第一个基因驱动器,他们同时建立了一个反向驱动器,以便根据指令覆盖最初的驱动器。

其他领域也纷纷效仿,开发带有内置控制、外部覆盖或两者兼有的基因驱动。美国国防部高级研究计划局为这项工作提供了大部分资金。2017年,DARPA的“安全基因项目”宣布,它将在7个美国研究团队中投入6500万美元,研究如何控制、对抗和逆转基因驱动。

4. 如何测试基因驱动?

DARPA的安全基因合约明确禁止了野外测试,研究人员也认为这项技术还不够成熟。为了替代野外测试,研究小组正在扩大实验笼的规模,并建立生态模型。

在意大利中部的特尔尼镇,Crisanti和Nolan利用不断变化的环境丰富了蚊笼。诺兰目前在英国利物浦热带医学院经营着一个实验室。他和Crisanti想要复制自然交配行为看看它如何影响基因驱动的传播。

Crisanti说,到目前为止,驱动器在高效地传递着,暂时没有观察到抵抗的迹象。他表示,如果大型笼子实验中没有出现任何问题,那么研究小组将把这项技术交给独立的小组进行测试,以期在大约三年内获得监管部门的批准。

目标抗疟疾小组还在建立预期释放地点的生态模型,以计算实地动态。最近的研究模拟了Burkina
Faso和周边国家4万多个定居点的蚊子种群。综合考虑了河流、湖泊和降雨,以及蚊子活动的现场数据。研究结果表明,为了减少蚊子的总数量,需要在数年内在整个村庄重复引进而不是单次释放转基因蚊子。

原则上,只要释放一次,它就会扩散到整个大陆。但事实上,这个扩散却发生得非常缓慢。”牛津大学的人口生物学家Charles
Godfray说。

另一个担忧是基因驱动有可能改变整个种群,从而改变整个生态系统。分子生物学家、生物伦理学家Natalie
Kofler说,从理论上讲,它们还可能通过导致疟原虫进化成更具毒性或被其他宿主携带而对人类健康产生负面影响。科弗勒说:“这项技术具有巨大的潜力,可以改变我们无法预测的事情的进程。”

5. 谁来决定什么时候使用基因驱动?

对于药物试验,公司可以提前一两年开始准备现场测试。基因驱动将需要更多的时间,Okumu说。去年,他参加了由美国国立卫生研究院组织的一个由15人组成的科学工作组,该工作组就在撒哈拉以南非洲地区使用基因驱动蚊子提出了一系列建议。

该报告强调,政府、社区和当地科学家将需要时间来学习和理解科学知识,并对技术进行监管。Okumu说:“我非常确信,最终做出这些决定的最佳人选是国家本身。

2017年,Kofler召集了一群科学家和伦理学家,试图解决围绕基因驱动的社会问题。主要问题核心是公正。在讨论到将基因工程生物释放到非洲环境中的话题时,历史上被边缘化的群体有权参与决策过程。

Okumu希望非洲科学家在当地开发和测试基因驱动技术,这需要资助者的尊重和支持。人们害怕未知,而现在未知正从西方的角度呈现出来。

2018年8月,Burkina
Faso国家生物安全机构授权抗疟疾小组释放一株转基因不育雄性蚊子,这是非洲大陆首只转基因不育雄性蚊子。上周,研究小组释放了大约6400只转基因蚊子,但这些蚊子没有携带基因驱动。科学家们希望这次释放能够改善人们对这项研究的看法,并为未来的释放提供数据。

尽管基因驱动小鼠还远未准备好,但GBIRd已经在与风险评估人员、伦理学家和生态学家合作,为初步的实地试验确定一个岛屿。Saah说:“我们想确保我们做对了。无论技术发展得有多快,我们现在都可以推动社会科学和伦理。”

关于生化蚊子

携带“自我毁灭基因”的生化蚊子将被释放到佛罗里达礁岛群,和那些携带登革热等致命疾病的野生蚊子交配,将致命出生缺陷遗传下去,在那些蚊子的后代出生前将其彻底根除。

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