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升高体外作育的血管细胞存活技术及拉动血管再生技巧,那几个血管细胞与野生型血管细胞比较

近日,中国科学院生物物理研究所刘光慧研究组、北京大学汤富酬研究组和中国科学院动物研究所曲静研究组在Cell
Stem Cell杂志发表题为“FOXO3-engineered human ESC-derived vascular cells
promote vascular protection and
regeneration”的研究论文,通过靶向编辑胚胎干细胞中的长寿基因FOXO3,产生了世界上首例遗传增强的人类血管细胞。

干细胞技术在再生医学中具有广阔的应用前景。由干细胞体外诱导分化获得的多种类型细胞移植入病灶部位后,可达到促进病损组织再生、恢复组织器官稳态和功能的目的。然而,干细胞治疗在有效性和安全性方面尚存局限,阻碍了该技术的普及。

血管再生对组织器官的损伤修复具有重要意义。常规体外分化、培养的血管细胞对血管再生及修复作用有限,无法有效恢复缺血区域组织器官血供,一直是再生医学领域的研究的重点及难点。因此,通过技术手段,提高体外培养的血管细胞存活能力及促进血管再生能力,可有效改善缺血后组织修复。

必赢亚洲www36net亚洲必赢36net手机入口,中国科学院生物物理研究所刘光慧研究组、北京大学汤富酬研究组和中国科学院动物研究所曲静研究组联合攻关,通过靶向编辑单个长寿基因产生了世界上首例遗传增强的人类血管细胞。这些血管细胞与野生型血管细胞相比,不但能更高效地促进血管修复与再生,而且能有效抵抗细胞的致瘤性转化。遗传增强人类血管细胞的成功获得为开展安全有效的临床细胞治疗提供了重要解决途径。该研究工作于1月18日以565net必赢最新版56.net亚洲必赢,FOXO3-engineered
human ESC-derived vascular cells promote vascular protection and
regeneration
为题发表在bwin必赢亚洲手机登录56net亚洲必赢下载,Cell Stem Cell

必赢亚洲626.net,该研究中,科研人员使用第三代腺病毒载体HDAdV介导的基因编辑技术巧妙地置换了人类胚胎干细胞中FOXO3基因的第3号外显子中的两个单核苷酸,从而实现了抑制细胞中FOXO3蛋白的磷酸化和降解,促进FOXO3在细胞核内的聚集进而激活下游靶基因的表达。而FOXO3作为众所周知的长寿基因,其稳定持续地表达与延缓细胞衰老、抵御外界应激和增强心血管稳态关系密切。从机制上分析,内源激活的FOXO3通过拮抗CSRP1基因表达,从而抵抗血管细胞的衰老。此外,将遗传增强的人类血管细胞靶向移植到动物模型的缺血部位,可高效促进受损血管的再生,迅速恢复缺血部位的血流,其效果明显优于野生型细胞的血管修复能力。同时,为验证细胞的安全性,研究人员将多种致癌基因导入野生型和遗传增强的干细胞中,发现遗传增强干细胞还可以有效地抵抗癌基因诱导的细胞恶性转化。该研究使规模化和标准化制备优质安全的人类细胞治疗材料成为可能,为未来的再生医学提供了一个极具潜力的选项,对发展更加安全有效的临床细胞治疗策略具有深远意义。

FOXO3是重要的人类长寿基因,与延缓细胞衰老、抵御外界应激和增强心血管稳态关系密切。此外,FOXO3的活化可通过诱导抑癌基因表达抵抗细胞的恶性转化。研究人员历时六年的探索,最终利用第三代腺病毒载体HDAdV介导的基因编辑技术巧妙地置换了人类胚胎干细胞中FOXO3基因的第3号外显子中的两个单核苷酸,从而实现了抑制细胞中FOXO3蛋白的磷酸化和降解,促进FOXO3在细胞核内的聚集进而激活下游靶基因的表达。

当FOXO3遗传激活的人类胚胎干细胞被定向分化为血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及间质细胞时,这三种血管细胞均表现出比野生型细胞更强的自我更新、抵抗氧化损伤及延缓细胞衰老等能力。在机制方面,内源激活的FOXO3通过拮抗CSRP1基因表达介导对血管细胞衰老的抵抗作用。更为重要的是,将遗传增强的人类血管细胞靶向移植到动物模型的缺血部位,可高效促进受损血管的再生,迅速恢复缺血部位的血流,证明这些细胞具有明显优于野生型细胞的血管修复能力。为验证遗传增强干细胞作为移植材料的安全性,研究人员将多种致癌因子导入野生型和遗传增强的干细胞中,发现遗传增强干细胞还可以有效地抵抗癌基因诱导的细胞恶性转化。综上所述,通过改写人类基因组中的两个碱基,研究团队成功建立了可同时抵抗细胞衰老和癌变的优质人类血管细胞。

必赢56net入口,该项研究首次利用基因编辑技术实现了人类血管细胞的功能增强,揭示了长寿蛋白FOXO3维持人类血管稳态的新机制,从概念上证明了利用基因编辑策略获得优质安全人类血管细胞移植物的可行性。此外,该研究使规模化和标准化制备优质安全的人类细胞治疗材料成为可能,为未来的再生医学提供了一个具有潜力的选项,对发展更加安全有效的临床细胞治疗策略具有深远意义。

刘光慧团队长期致力于衰老、干细胞和基因编辑的研究,并取得一系列开拓性的研究成果。包括:利用辅助病毒依赖的腺病毒载体介导的基因编辑首次实现了人类干细胞中致病基因突变的高效矫正(Cell
Stem Cell

2011);首次证明了HDAdV和TALEN两种基因编辑工具的安全性,发展了安全高效的新型基因编辑工具telHDAdV(Cell
Stem Cell

2014);在人类干细胞中修复或编辑了10余种致病基因突变,并基于此建立了系列疾病研究和药物筛选平台(Cell
2016,Science 2015,Nature 2012,Nature 2011,Nat Commun
2014,Cell Stem Cell 2011,Cell Res 2016;Protein Cell
2016,Aging Cell
2017);在经典基因编辑工具TALEN基础上研发三维基因组动态成像工具TTALE(Cell
Res
2017);利用CRISPR/Cas9建立了世界上首例长寿基因敲除猴模型(Nature
2018)。

本次遗传增强人类血管细胞的获得,是继2007年刘光慧团队创建国际首例抵抗细胞衰老和癌变的遗传增强人类干细胞(Cell
Res

2017)之后,人类细胞功能增强策略应用于再生医学研究领域的又一次突破。这些研究成果均表明,人类基因组的遗传密码可以被创造性改写,并有望被安全有效地应用于疾病治疗。

该研究工作由中科院生物物理所、中科院动物所、中科院干细胞与再生创新研究院、北京大学、首都医科大学宣武医院等机构合作完成。刘光慧、汤富酬以及曲静为共同通讯作者。生物物理所硕士研究生颜鹏泽和北京大学博士研究生李晴晴为并列第一作者。该项目得到科技部、国家自然科学基金委和中科院战略科技先导专项的支持。

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图:FOXO3功能增强可延缓血管衰老,增强应激抵抗并防止细胞癌变

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