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过去该研究小组曾报告发现了对抗甲型流感病毒株的广谱中和抗体,开发了一种新型口服抗流感病毒的小分子

766net亚洲,近日,美国Scripps研究所Wilson课题组和杨森制药的科研人员在Science上发表了题为“A
small-molecule fusion inhibitor of influenza virus is orally active in
mice”的文章,开发了一种新型口服抗流感病毒的小分子,可以有效抑制甲型流感病毒。
Wilson课题组早在2009年开发出一种广谱抗病毒抗体CR6261,它可以选择性地结合在流感病毒血凝素(hemagglutinin,HA)的颈部区域,从而达到抗病毒治疗的效果。但抗体药物通常分子量较大且结构复杂,一般不宜口服。在本研究中,科研人员通过高通量筛选,得到了与CR6261作用机制类似的小分子化合物,其中JNJ7918与HA抗原表位结合位点一致,在体外试验中可以有效对抗流感感染。随后对JNJ7918进行化学修饰,并对其抗病毒效果、代谢稳定性和口服生物利用度等进行优化,最终得到JNJ4796。该化合物在体外试验中可中和甲型流感病毒,并在口服给药后保护小鼠免受致死性和亚致死性流感病毒的攻击,还可以有效中和经3D细胞培养的人支气管上皮细胞中的病毒。必赢亚洲656官网 1必赢亚洲656官网,甲型流感病毒HA与JNJ4796结合示意图
与CR6261一样,JNJ4796的作用机制也是抑制HA的pH敏感性构象变化,从而阻止病毒与核内体膜的融合及病毒基因组释放到宿主细胞中。该研究为现有抗流感病毒药物的作用机制进行理论补充,并有助于抗流感病毒通用疗法的开发。(摘译自Science,Published:
08March 2019)

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摘要:
由斯克里普斯研究所和荷兰Crucell疫苗研究所的科学家们领导的一个研究小组发现了三种可保护小鼠抵御2种主要的乙型流感病毒株的人类抗体。过去该研究小组曾报告发现了对抗甲型流感病毒株的广谱中和抗体。研究人员在8月9日的《科学》杂志上报道了这些分离的新型广谱中和抗体,该研究发现为研究人员开发出一种以……

亚洲必赢788.net,来自Scripps Research和Janssen ResearchDevelopment
LLC的一组研究人员发现了一种口服活性小分子,可以中和甲型流感病毒,这是最常见的流感病毒株。科学家在一个大型化学库中发现了潜在的治疗方法,并优化了铅化合物以生产JNJ-4796。现在他们已经证明了它对抗小鼠流感的有效性。

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亚洲必赢官网366,令人兴奋的是,这种分子有可能靶向流感病毒的不同菌株和亚型,Scripps
Research的结构生物学汉森教授,联合高级研究员Ian
Wilson博士说。他说,甲型流感病毒不仅可以解释许多季节性流感病毒,还可以解释甲型H1N1流感和H5N1等大流行毒株。

由斯克里普斯研究所和荷兰Crucell疫苗研究所的科学家们领导的一个研究小组发现了三种可保护小鼠抵御2种主要的乙型流感病毒株的人类抗体。过去该研究小组曾报告发现了对抗甲型流感病毒株的广谱中和抗体。

根据疾病控制和预防中心的数据,在典型的一年中,流感导致美国人口的5%到20%,导致超过20万人住院和36,000人死亡。甲型流感病毒株分为第1组和第2组,然后分为其他亚型。针对病毒的抗体通常仅识别少数类似的菌株。然而,十年前,威尔逊是一个研究小组的成员,他们描述了一种名为CR6261的超抗体

亚洲必赢app,研究人员在8月9日的《科学》杂志上报道了这些分离的新型广谱中和抗体,该研究发现为研究人员开发出一种以抗体为基础的通用流感治疗在疾病暴发时用于治疗严重感染或保护医护人员铺平了道路。重要的是,这些抗体有可能为设计出一种活性万能流感疫苗提供了一些关键的线索。

  • 从健康的人体中分离出来 –
    它识别出一种称为血凝素(HA)茎的病毒,这是存在于流感病毒株中。

“开发一种真正的万能流感疫苗或治疗,其需要既能抵抗甲型病毒也能抵御乙型病毒,在这篇报告中我们现在获得了能够对抗两种流感病毒株的广谱中和抗体,”斯克里普斯研究所结构生物学Hansen教授IanA.Wilson说。

从那时起,研究人员一直在努力使用这些被称为广泛中和抗体(bnAbs)的超抗体来开发可以导致普遍流感疫苗和治疗的方法。然而,抗体本身是大分子,只能通过注射给予,而不是作为口服药物,这使得它们在家中治疗患者是不切实际的。一种更实用的药物,威尔逊理论化,将由一种小分子组成,以与抗体相同的方式识别HA茎。

新发现的其中一个抗体将会获得流感研究人员的特别兴趣,因为它似乎基本上抵御了所有的甲型和乙型流感病毒株。“这是我们所知道的世界中唯一被发现能做到这一点的,”Wilson.说。

2017年,合作者使用关于其他干细胞bnAb,FI6v3和CR9114如何结合并中和流感病毒的信息,设计了一种与CR6261结合的HA茎相同区域的人工肽。在线上发表在科学杂志上的新作中,他们采取了不同的方法来模仿抗体的行为。

寻找缺失的部分

研究人员转向了一个包含超过500,000种药物样分子的文库,并在高通量实验中测试了是否有任何化合物可以替代流感1型HA干中的小蛋白HB80.4模拟bnAb
CR6261,这表明这种分子附着在病毒的同一个斑点上。多个分子在筛选上呈阳性,并且优化以产生更好的结合和药代动力学性质导致JNJ-4796是最有希望的抑制剂。威尔逊实验室的结构工作揭示了与bnAb
CR6261相比,JNJ4796如何与HA干结合的模仿。

乙型流感病毒被认为相较于甲型流感病毒不那么危险,由于它们突变形成致命流行病毒株的能力较弱因此研究并不是很深入。然而,乙型流感病毒却在人类每年的流感疾病负担中占据了很大的部分。

研究小组继续表明,当小鼠给予JNJ-4796七天时,开始前一天感染正常致死剂量的H1N1流感病毒25天,100%的小鼠存活下来。此外,当JNJ-4796与人支气管上皮细胞

为了找到对抗乙型流感病毒的广谱保护性抗体,Crucell疫苗研究所的研究小组从志愿者的免疫细胞中采集了大量的流感抗体。这些志愿者之前已被给予一种季节性流感疫苗。研究人员随后筛查了收集物以寻找可以结合各种乙型流感病毒株的抗体。

  • 受流感感染影响的气道细胞 –
    一起孵育时,该化合物在感染后96小时显着降低了组织中存在的病毒水平。

他们以这种方式发现了三种抗体CR8033、CR8071和CR9114,可保护小鼠抵御正常致死剂量的两种主要乙型流感病毒株。CR9114还可以保护小鼠抵御甲型流感病毒,包括2009年大流行时导致1.7万人死亡的H1N1亚型。这些抗体可以抵御各种流感病毒株表明它们在功能上标记了病毒重要的位点或“表位”。

虽然目前版本的JNJ-4796针对A型甲型流感病毒的HA干细胞,但该研究揭示了该分子如何与HA干细胞结合的结构信息以及哪些改变可能使其更广泛地对抗其他流感病毒株。虽然这份手稿表明这可能是治疗甲型流感的潜在策略,但这项研究是临床前的,并且有必要进一步研究以采用这种方法。

利用电子显微镜和X射线晶体学技术,斯克里普斯研究所的Wilson研究小组确定了新发现抗体的结合位点。他们发现CR8033结合到了血凝素蛋白“头部”高度保守的表位。血凝素蛋白是嵌在流感病毒外壳上的一种结构,可使病毒附着到脆弱细胞上。CR8071结合了血凝素头部的基底。大部分结合血凝素头部中和流感的抗体都是通过阻断病毒附着到宿主细胞上来发挥功能。

除了指出设计治疗流感的新药的潜在策略外,新工作还开启了使用类似抗体启发方法设计其他抗病毒药物的大门。

“这两种抗体的独特之处在于它们主要是通过阻止病毒颗粒离开感染细胞而发挥中和流感病毒的功能。”文章的主要作者、Wilson实验室副研究员NickLaursen说。

该分子是抗原引导的药物发现可以起作用的原理验证,Scripps
Research的高级研究员,共同第一作者Rameshwar U.
Kadam博士说。我们现在可以将这种方法应用于其他一系列病毒。

病毒上的一个薄弱点

Kadam补充说,已知中和抗体的艾滋病毒和埃博拉病毒对于以同样方式进行研究特别有用。虽然抗体每剂量可能花费数千美元,但小分子更便宜,更稳定,并且可以开发成对患者更方便的口服化合物。需要进一步研究。

抗体CR9114被证明是结合到了血凝素茎部的一个位点。“它阻止了血凝素蛋白发生病毒融合宿主细胞外膜所需的形状改变。这似乎是病毒的一个真实的薄弱点,因为这一表位在甲型流感亚型和乙型流感中均高度保守。”

Wilson指出2009年他的实验室发表一项研究确定了另一个Crucell抗体的结构,该抗体基本上是通过结合血凝素茎部相同的位点来广泛中和甲型流感的,但是其方式有一些微妙的不同,它不能控制乙型流感。“对那种抗体的结合域做一些调整,我们或许能够获得像CR9114一样的广泛效应。”Wilson说。

CR9114结合的病毒表位现在被研究人员广泛地开展研究,将其作为了疫苗和治疗的一个靶点,它是目前唯一被发现在甲型流感和乙型流感病毒上广泛易于中和的靶点。

值得注意的是,CR9114在最初的实验室培养皿测试即微量中和法分析中对抵御乙型病毒表现不佳。然而在小鼠中更为真实的条件下CR9114却显然是有效的,甚至是在低剂量时。这是因为它攻击的是流感病毒血凝素的茎部而非头部,CR9114在广泛采用的测试血细胞凝集素抑制分析中也没有显示效应。

“随着我们朝着万能流感疫苗的设计前进,我们需要找到更多包括广泛的分析来筛查诸如CR9114这样的抗体,它有可能高度有效,但其具有的新型中和机制用当前在流感疫苗开发中采用的方法却不能检测出来。”Goudsmit说。

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