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自然存在于人体肠道中的肠弧菌可形成感染,商量集体商讨了这种细菌的作为及其基因组

图片 1野生型(左)和突变体(右)肠球菌细菌的显微镜图像。

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图片来源:D.Van Tyne等,Science Translational
来自美国几个机构的一个研究团队揭示了一种进化过程,它将一种常见的人类肠道细菌转变为一种致命的传染性病原体。近日发表在ScienceTranslational
Medicine上的这篇研究中,该研究团队描述了他们对肠球菌的研究及其最近的进化史。图片 4
早在20世纪80年代,美国威斯康辛大学医院和诊所的医务人员就因为有些病人开始发展成致命的血液感染而感到担忧。经过调查,医院的研究小组确定罪魁祸首是肠球菌。这让医学界感到意外,因为在此之前,这种细菌被认为是生活在人类肠道中的许多良性细菌之一。不知何故,细菌已经进化到从肠道进入血液系统,并在那里茁壮成长。
肠球菌不仅能很好地对抗免疫系统,而且还具有耐药性,甚至对医院使用的清洁剂也毫无反应。医院的研究小组没有更深入地研究该细菌是如何以及为什么进化的,只专注于将细菌从医院清除,他们很快就通过更换清洁剂做到了这一点。但幸运的是他们还冷冻了细菌样本,以备日后研究。在这项新的研究中,研究团队对这些标本进行了新的观察,并了解了它们是如何发生变化的。
在解冻了几个样本后,研究团队研究了这种细菌的行为及其基因组。他们发现它确实与肠道中的其他人不同。除了抗生素耐药性外,它还能产生毒素并耐受酸性pH值水平。这些细菌通过基因突变获得了这些能力。研究人员发现了其中的三种:一种是涉及免疫系统的变化,另一种是对抗生素产生耐药性,还有一种是对两者都有帮助。他们还发现,在他们测试的所有样本中,突变并不是一致的,这表明细菌正在继续进化。自20世纪80年代以来,肠球菌的血液感染已经在其他地方出现,但医疗机构知道如何杀死它们,至少目前是这样。论文链接:

由马萨诸塞州眼睛和耳朵和哈佛医学院的一个研究小组领导的一项新研究描述了细菌如何适应现代医院环境并反复引起抗生素抗性血流感染。住院患者获得的感染通常比其他地方发生的抗生素耐药,并且医院投入相当大的努力来预防它们。尽管付出了最大的努力,但一些细菌能够在患者中持续存在并循环,导致反复感染。该研究首次检查了一种多药耐药细菌粪肠球菌(Enterococcus
faecalis)的持续爆发,这种细菌从20世纪80年代中期开始发生,导致超过60种爆发菌株。

原标题:超级细菌是无敌的吗?科学家发现耐药超级细菌的致命弱点

该研究于4月10日在线发表在科学转化医学杂志上,由一位由Mass.Eye and
Ear的高级科学家Michael
Gilmore博士和威廉奥斯勒爵士眼科学教授以及传染病研究所所长领导的研究小组领导。在哈佛医学院的眼科学系。该团队比较了30年前由俄克拉荷马大学健康科学中心的传染病专家Mark
M. Huycke医学博士发布的细菌DNA序列。由Gilmore实验室研究员Daria Van
Tyne博士带头,在Broad Institute Scientist Ashlee
Earl博士的帮助下,研究人员发现了细菌的突变,因为它们在4年后引起了一次又一次的感染。

据估计,每年有5.45万美国人感染一种致命的超级细菌,这种细菌拥有一种秘密武器——一种蛋白质,它可以抵抗抗生素治疗和免疫系统的攻击。然而,秘密现在已经公开了,位于休斯顿的德克萨斯大学健康科学中心(UTHealth)的研究人员已经识别出这种蛋白质,它可以作为抗万古霉素肠球菌(VRE)的防御机制。他们的发现为未来对抗抗生素耐药性的治疗方法打开了大门。

该研究的作者希望关于肠球菌如何感染血液的新发现将有助于科学家和医生开发出预防这些感染发生的新方法,并在发生这些感染时更好地治疗它们。

“我们知道,细菌有天生的压力反应系统,但我们不完全理解如何引起这些反应导致抗生素耐药性,“阿伊莎汗说,微生物学和传染病的博士生项目的德克萨斯大学MD安德森癌症中心UTHealth生物医学科学研究生院,和该研究的主要作者。

了解微生物如何超越身体的免疫系统和抗生素告诉我们微生物对于引起感染至关重要,Gilmore博士说。这反过来使我们更清楚地了解开发下一代抗生素的新目标,并指导他们在医院内外的谨慎使用。

这项研究发表在12月出版的《美国国家科学院学报》上的美利坚合众国,显示一种叫做LiaX的蛋白质是由细菌释放到环境中抗生素的存在,导致细菌细胞的重组,防止药物摧毁它。VRE出现在美国疾病控制中心(Centers
for Disease
Control)的最新威胁报告中,通常与卫生保健设置相关。它会导致严重的并发症,2017年在美国造成近5400人死亡

天然存在于人体肠道中的肠球菌可导致感染,包括血流和尿路感染,手术部位感染和心内膜炎

“我们已经发现了一种重要的医院相关和耐多药病原体的‘阿喀琉斯之踵’,”该研究的资深作者凯撒·阿里亚斯(Cesar
Arias)说。“通过识别对抗抗生素反应的主要介质和我们免疫系统的第一道防线,这将为针对这些与危重病人疾病相关的有机体的主要治疗和诊断研究开辟道路。”

  • 心脏瓣膜感染。

研究人员研究了VRE的临床菌株,这些菌株能够阻止daptomycin攻击细菌的细胞膜,daptomycin是治疗严重细菌感染的最后手段。

研究人员检查了细菌的基因组,以分析1984年至1988年威斯康星州医院患者早期爆发菌血症的样本,这些患者是由多重耐药的粪肠球菌引起的,目的是为了了解它们如何适应医院的存在并从一个病人到另一个病人通过回到抗生素耐药性问题的早期,Van
Tyne博士,Gilmore博士及其同事能够看到粪肠球菌进入血液首先打开一条不寻常的通道,让微生物产生一种有助于支撑其细胞壁的新物质。这使得细菌更能够抵抗被白细胞杀死,并且还能够抵抗攻击细菌细胞壁的青霉素类抗生素。作者还发现,在爆发期间,适应类型突然发生变化,细菌开始以新的方式加强细胞壁。这种变化与当时新的抗生素(称为亚胺培南)的引入和广泛使用相对应。

“达霉素杀死细菌的方式还不完全清楚。我们知道细菌有一个“分裂隔膜”,这是细胞中间的一个区域,细菌在这里分裂,而达霉素会附着在隔膜上杀死细胞。然而,细菌已经学会如何分散抗生素的作用。

Van
Tyne博士现在是匹兹堡大学医学系的助理教授,他在30年后的实验室中使用亚胺培南类抗生素反复重建了确切的变化,证明了这一联系。

肠球菌和其他细菌有一个压力反应系统,称为LiaFSR,它帮助细菌建立耐药性和适应许多环境压力。他们发现,LiaX是这个系统的主要参与者。

我们的研究显示,肠道内爆发谱系如何在医院爆发时出现和演变,以及爆发菌株对宿主免疫选择和改变抗生素治疗方案的反应如何,Van
Tyne博士说。这些研究结果突出了未来可用于控制和管理医院获得性肠球菌感染的新途径。

可汗说:“我们称LiaX为耐药性的主调制器,它基本上是告诉细菌重塑它们的保护细胞外壳,使达霉素与隔膜分离,使细胞得以存活。”

抗生素耐药性感染是全球公共卫生的主要威胁。据估计,到2050年,更多的人可能死于不再使用抗生素治疗的感染,而不是癌症。根据Gilmore博士的说法,了解一些细菌如何能够克服我们的天然免疫防御以及引入的新药物,是防止每年有多达1000万人因抗生素耐药性感染而死亡的关键。

当研究人员研究临床菌株时,他们特别注意到一名血液中存在VRE感染的患者。虽然该菌株开始时对达托霉素敏感,但在患者接受达托霉素治疗后出现耐药性。

这项研究是一个有力的例子,说明Gilmore博士等科学家如何利用新的遗传技术和分子生物学来发现有关抗药性细菌的新的重要信息,因此我们可以更好地了解并最终预防和治疗威胁生命的感染,医学博士Joan
W.
Miller,哈佛医学院大卫格伦登教授和眼科学教授,马萨诸塞州眼科和麻省总医院眼科主任,以及布莱根妇女医院的眼科医生。

可汗说:“我们观察到细胞外的高蛋白与抗生素结合,并向细胞发出信号,激活应激反应。”

本质上,LiaX蛋白就像保罗·里维尔(Paul
Revere)一样,提醒细菌抗生素就要来了。然而,研究人员发现,这种蛋白质不仅能感知抗生素,还能在免疫反应发生时发出信号。

免疫系统产生抗菌肽,这是一种帮助抵抗细菌或真菌等细菌引起的感染的分子。它们通过破坏细胞包膜起作用,就像达霉素一样。

可汗说:“我们发现,LiaX不仅是一种依附于达霉素的前哨蛋白,它还能感知我们的免疫系统产生的抗菌肽,并引发相同的细胞重组反应。”

这种细菌,即肠球菌,在肠道内自然生存。对于没有免疫系统缺陷的健康人来说,这通常不是问题。然而,这种对抗生素治疗和身体自然产生的免疫反应的防御机制的发现,表明细菌的整体进化将继续变得越来越耐药和有弹性。

根据研究人员的说法,他们的研究得出的一个重要结论是,VRE不仅产生了一种哨点蛋白,可以保护细菌不受抗生素和免疫系统的侵害,而且这种保护本身使细菌在感染期间更具致命性。

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