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亚洲必赢网址阐明了在抑制剂作用下的变构机制,该酶还具有包括包括调节胆固醇生物合成等其他作用。近日,美国哥伦比亚大学的科研人员在Nature上发表了题为“An allosteric
mechanism for potent inhibition of human ATP-citrate
lyase”的文章,研究人员对ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)的三维结构进行了解析,阐明了在抑制剂作用下的变构机制,为通过该分子靶标治疗肿瘤奠定了基础。

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Published: 3 April 2019)

亚洲必赢网址阐明了在抑制剂作用下的变构机制,该酶还具有包括包括调节胆固醇生物合成等其他作用。作者:Michael

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Verstraete揭示了ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)的三维结构和分子机制。这是一种中枢代谢酶

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    对人体肝脏中脂肪酸和胆固醇的产生很重要。报道的这些发现可能有助于在癌症和动脉粥样硬化等代谢疾病中靶向ACLY。ACLY的结构也揭示了一种重要的进化关系,从根本上改变了我们对细胞呼吸起源的理解。

ATP-柠檬酸裂解酶是一种中心代谢酶,催化ATP依赖性柠檬酸和辅酶A转化为草酰乙酸和乙酰-CoA1-5。哥伦比亚大学的科学家们与Nimbus
Therapeutics的研究人员合作,利用冷冻电镜技术揭开了这种代谢酶的神秘面纱,这种酶可能成为癌症治疗的下一个主要分子靶点,这项研究的最新进展发表于《Nature》杂志。

所有生命王国中的生物都至关重要地依赖于一种叫做乙酰辅酶A的分子,这种分子可以促进细胞中必需的生化过程,例如脂肪酸和胆固醇的产生。然而,乙酰辅酶A并不总是容易获得。为了产生它,酶ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)需要启动一系列涉及其他分子(如柠檬酸盐和辅酶A)的化学反应。这使得ACLY成为脂肪酸和胆固醇细胞生成的关键组分,我们对人类饮食的看法变得臭名昭着,却是生命和细胞完整性的必需分子。然而,尽管对ACLY驱动的生物合成循环及其在生理和疾病的许多方面的重要性进行了数十年的研究,

首先,我们来了解下究竟什么是ACLY。ATP-柠檬酸裂解酶是一种中心代谢酶,催化ATP依赖性柠檬酸和辅酶A转化为草酰乙酸和乙酰-CoA。乙酰辅酶A对脂肪酸的代谢、胆固醇的生物合成以及蛋白质的乙酰化和异戊烯化至关重要。作为抗癌药物的靶标,ACLY一直备受关注,因为许多癌细胞依赖它进行肿瘤的转移与扩散。
ACLY也是抗血脂异常和肝脂肪变性的靶向位点,部分药物目前正在进行3期临床试验。当前已报道许多ACLY抑制剂,但其中大多数仅具有很弱的活性。

现在,由Savvas Savvides教授(VIB-UGent炎症研究中心)协调的研究小组Kenneth
Verstraete博士带头开展的一项研究,在理解ACLY及其调节的反应方面取得了很大进展。由于该酶的大小和模块性质,更多地了解ACLY一直非常具有挑战性。通过采用全面的结构方法,受益于与EMBL(德国汉堡)和ISB-CNRS(法国格勒诺布尔)的团队的富有成效的合作,VIB研究人员能够确定跨越不同生活领域的高分辨率ACLY酶结构,包括人类。这种国际合作继续对开创性研究至关重要。用Savvas
Savvides教授的话来说:

虽然之前的实验已经成功完成了该酶的片段,但此次哥伦比亚大学Liang
Tong及其研究团队的工作揭示了在高分辨率下人类ACLY的完整结构。Liang
Tong教授表示,“ACLY是一种控制细胞内许多过程的代谢酶,包括癌细胞中的脂肪酸合成。通过抑制这种酶,我们可以控制癌症的生长。此外,该酶还具有包括包括调节胆固醇生物合成等其他作用,因此针对该酶的抑制剂也可用于控制胆固醇水平。同时,靶向治疗是癌症研究的一个热点领域,癌细胞中的某些特定分子会帮助它们生长,分裂和传播,而此次解析的ACLY酶也是其关键的一员。通过阻断这些分子的作用,我们可以有效的抑制肿瘤生长与扩增。”

报道的结构快照显示,ACLY可以采用不同的结构状态作为导致乙酰辅酶A形成的多步反应机制的一部分。此外,研究人员对柠檬酸合成酶进行了新的进化发现,柠檬酸合成酶是氧化克雷布斯循环的第一种酶。该循环负责细胞中能量单位的产生,并且是地球上最基本的生化途径之一。研究小组发现柠檬酸合成酶是从祖先的citryl-CoA裂解酶模块进化而来的,该模块在广泛的细菌中发现反向克雷布斯循环。这种分子转变

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  • 从柠檬酰辅酶A裂解酶到柠檬酸合成酶 –
    标​​志着地球代谢进化的关键步骤,并表明反向克雷布斯循环早于氧化克雷布斯循环。这是几十年来一直困扰科学家的重要进化见解。Kenneth
    Verstraete博士解释说:我们对ACLY作为中枢代谢酶的机制和进化的游览 –
    去力结构探索有望重塑我们对生物化学的理解,并将促进人类ACLY在广泛代谢疾病和癌症。

今年早些时候,另一组研究人员展示了一项针对高胆固醇治疗的口服疗法bempedoic
acid的3期临床试验结果。该药物是第一代ACLY抑制剂,单独服用可降低低密度脂蛋白胆固醇30%,与他汀类药物联合使用可降低20%。

ACLY在人体新陈代谢中的核心作用激发了其可能的治疗相关性。例如,为了支持肿瘤生长,许多癌细胞显示脂肪酸产生增加,这取决于ACLY。事实上,在乳腺癌和肺癌中,人们观察到ACLY活性增加。此外,肝脏中的ACLY是代谢紊乱的治疗靶标,其特征在于高水平的血液甘油三酯和胆固醇。目前,最先进的ACLY靶向药物是bempedoic
acid,正在临床评估中作为降低与动脉粥样硬化相关的低密度脂蛋白胆固醇(LDL胆固醇,不健康型)的有希望的治疗方法。博士

目前已经发现ACLY在几种类型的癌症中过表达,并且实验已经证实“关闭”ACLY可引起癌细胞停止生长和分裂。了解ACLY的复杂分子结构将使研究者了解到该分子最佳的抑制区域,为靶向药物开发铺平道路。

Liang
Tong及其研究团队使用纽约结构生物学中心的设施,使用冷冻电镜技术来解析ACLY的复杂结构。
Cryo-EM允许使用电子显微镜对冷冻生物样本进行高分辨率成像。然后将一系列二维图像计算重建为精确、详细的复杂生物结构(如蛋白质,病毒和细胞)的三维模型。

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冷冻电镜结果揭示了有效抑制ACLY的意外机制。研究小组发现,抑制剂结合需要酶结构的显着变化。然后,这种结构变化间接阻断底物与ACLY的结合,从而防止酶活性发生。这种新的ACLY抑制机制可以为开发治疗癌症和代谢紊乱的药物提供更好的方法。

参考文献:

Byron DeLaBarre,Liang Tong. An allosteric mechanism for potent
inhibition of

human ATP-citrate lyase.

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